第五章促动力药.pptVIP

第三节促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合成第40页，共58页，星期日，2025年，2月5日*辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位销售额为10.4亿美元第41页，共58页，星期日，2025年，2月5日*甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物第8页，共58页，星期日，2025年，2月5日*结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺第9页，共58页，星期日，2025年，2月5日*结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性第10页，共58页，星期日，2025年，2月5日*合成路线第11页，共58页，星期日，2025年，2月5日*鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失可发生重氮化反应，用于鉴定用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量第12页，共58页，星期日，2025年，2月5日*临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳第13页，共58页，星期日，2025年，2月5日*可作止吐药大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用第14页，共58页，星期日，2025年，2月5日*不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠第15页，共58页，星期日，2025年，2月5日*第16页，共58页，星期日，2025年，2月5日二、5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）第三节促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利cisapride替加色罗tegaserod第17页，共58页，星期日，2025年，2月5日第三节促胃动力药（prokinetics)普卡必利prucalopride莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.莫沙必利mosapride第18页，共58页，星期日，2025年，2月5日第三节促胃动力药（prokinetics)西沙必利Cisapride结构特点:苯甲酰胺的衍生物顺式异构体分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧4个异构体中的两个（两个反式）第19页，共58页，星期日，2025年，2月5日*光学活性哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体第20页，共58页，星期日，2025年，2月5日*发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用第21页，共58页，星期日，2025年，2月5日*结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。第22页，共58页，星期日，2025年，2月5日*大量合成得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物第23页，共58页，星期日，2025年，2月5日*初步的药理实验随后进行了初步的药理实验经多巴胺D2受体，S2受体，a1受体的结合试验，coaxial刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后其中几个化合物均具有较好的抗