混悬剂物理稳定性分析.docxVIP

一、概述

混悬液型液体药剂，简称混悬剂，系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的均相分散体系。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，所用溶剂大多数为水，也可用植物油。

在药剂学中，混悬剂与许多种剂型有关，如合剂、洗剂、搽剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂等剂型中都有应用。凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而产生难溶性化合物；为了使药物产生缓释作用等均可制成混悬剂。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。混悬剂的说明书上应注明“用时振摇均匀”字样。

《中国药典》二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。

二、混悬剂的物理稳定性

混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。

1．混悬粒子的沉降速度

混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置时会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律：

（式8-2）

式中，v为沉降速度(cm/s)，r为微粒半径(cm)；ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度(g/ml)，g为重力加速度(cm/s2)；η为分散介质的黏度(泊＝g/cm·s，1泊＝0.1Pa·s)。

由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。为增加混悬剂的动力稳定性，减小沉降速度，最有效的方法就是尽量减小微粒半径；另一种方法就是增加分散介质的黏度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质黏度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。这是增加混悬剂稳定性应采取的重要措施。

按Stokes定律要求，混悬剂中的微粒浓度应在2g/100ml以下。实际上大多数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微粒间产生相互作用力，阻碍了微粒的沉降，使用Stokes定律计算的沉降速度，要比实际沉降速度大得多。混悬剂中大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。

2．微粒的荷电与水化

混悬剂中微粒具有双电层结构，即有ξ电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质的影响较小。

3．絮凝与反絮凝

由于混悬剂微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。若加入适当的电解质，使ξ电势降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ξ电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ξ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝状态具有如下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。

向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。

4．结晶增长与转型

混悬剂中药物的微粒大小不一，在放置过程中，小微粒比大微粒溶解度大，共存小微粒溶解后数目不断减少，大微粒不断增长变大，增大的微粒的沉降速度加快，混悬剂的稳定性降低。因此，制备混悬剂时，不仅要考虑粒子大小，还应考虑粒子大小的一致性。

结晶性药物存在同质多晶形，同种药物多晶形中只有一种晶形比较稳定。混悬剂中如果同时存在几种晶型，亚稳定型药物在放置过程中可转变为稳定型药物。亚稳定型药物比稳定型药物溶解度大，亚稳定型药物溶解后转变为稳定型药物，稳定型药物增大。因此晶形转变可能会导致药物微粒的沉降或结块，也改变混悬剂的生物利用度。

5．分散相的浓度和温度

在同一分散介质中分散相的浓度增加，分散相粒子彼此碰撞的机会增加，促进微粒的聚集合并，混悬剂的稳定性降低。温度升高药物微粒的溶解度增加，会使一些混悬微粒溶解；且温度升高会增加粒子彼此碰撞的机会，促进微粒的聚集合并；同时温度升高会导致分散介质黏度降低，促进微粒沉降。若降低温度，会析出结晶，冷冻可破坏