原创力文档- 1、原创力文档（book118）网站文档一经付费（服务费），不意味着购买了该文档的版权，仅供个人/单位学习、研究之用，不得用于商业用途，未经授权，严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等，侵权必究。。
- 2、本站所有内容均由合作方或网友上传，本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺！文档内容仅供研究参考，付费前请自行鉴别。如您付费，意味着您自己接受本站规则且自行承担风险，本站不退款、不进行额外附加服务；查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档，您可以点击 这里二次下载。
- 3、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等，请点击“版权申诉”（推荐），也可以打举报电话：400-050-0827(电话支持时间：9:00-18:30)。
- 4、该文档为VIP文档，如果想要下载，成为VIP会员后，下载免费。
- 5、成为VIP后，下载本文档将扣除1次下载权益。下载后，不支持退款、换文档。如有疑问请联系我们。
- 6、成为VIP后，您将拥有八大权益，权益包括：VIP文档下载权益、阅读免打扰、文档格式转换、高级专利检索、专属身份标志、高级客服、多端互通、版权登记。
- 7、VIP文档为合作方或网友上传，每下载1次， 网站将根据用户上传文档的质量评分、类型等，对文档贡献者给予高额补贴、流量扶持。如果你也想贡献VIP文档。上传文档
基于结构的药物设计要点
演讲人：
日期:
06
案例与应用方向
目录
01
靶点结构分析
02
分子对接与模拟
03
先导化合物优化策略
04
虚拟筛选与验证
05
技术方法工具
01
靶点结构分析
靶点蛋白选择标准
可成药性
靶点蛋白需具有良好的成药性，包括可溶性、稳定性等，便于药物研发。
03
靶点蛋白应具有明确的药物作用机制，以便合理设计药物分子。
02
药物作用机制
疾病相关性
选择与疾病发生、发展密切相关的靶点蛋白，确保药物的有效性。
01
结合位点鉴定方法
晶体学方法
通过X射线衍射技术，解析靶点蛋白与药物分子的三维结构，确定结合位点。
01
核磁共振技术
利用核磁共振技术，在原子水平上研究靶点蛋白与药物分子的相互作用。
02
计算机模拟技术
应用分子对接、动力学模拟等计算机模拟技术，预测靶点蛋白与药物分子的结合位点。
03
构象动态变化研究
研究靶点蛋白在不同生理条件下构象的变化，了解其与药物分子的结合机制。
蛋白构象变化
分析药物分子结构与生物活性之间的关系，优化药物分子结构，提高药物亲和力。
药物构效关系
应用分子动力学模拟技术，研究靶点蛋白与药物分子的动态相互作用过程。
动力学模拟
02
分子对接与模拟
对接算法原理分类
假设受体和配体均为刚体，通过空间位置的匹配来实现分子间的对接。
刚性对接法
半柔性对接法
柔性对接法
允许配体在一定范围内发生构象变化，以适应受体活性位点的形状。
同时考虑受体和配体的柔性，允许它们在对接过程中发生构象变化。
分子动力学参数设置
时间步长
力场参数
温度
周期性边界条件
确定模拟过程中时间推进的步长，需保证模拟的稳定性和精确性。
模拟的温度会影响分子的运动速度和构象分布，需根据实验条件进行合理设置。
选择合适的力场参数，以准确描述分子间的相互作用力和势能。
对于大分子体系，采用周期性边界条件可以减小有限尺寸效应。
结合自由能计算
分子力学方法
通过计算分子间的相互作用能来估算结合自由能，计算速度快但精度有限。
自由能微扰方法
动力学模拟方法
通过模拟配体与受体结合前后的自由能变化，计算结合自由能，计算精度较高但耗时较长。
通过模拟配体与受体结合和解离的动力学过程，计算结合自由能，能反映真实结合过程但计算量大。
1
2
3
03
先导化合物优化策略
改变活性基团
在修饰过程中尽量保持化合物的活性构象，避免因构象改变而丧失生物活性。
保持活性构象
引入新活性基团
在化合物中引入具有新生物活性的基团，以扩大其生物活性谱。
通过改变现有化合物的活性基团，提高其对目标生物靶点的亲和力或特异性。
活性位点修饰原则
选择性增强技术
结构优化
通过改变分子结构，提高化合物对目标靶点的选择性，同时降低对非目标生物分子的亲和力。
01
靶向修饰
针对特定靶点进行修饰，使化合物更加精准地作用于目标生物分子，提高选择性。
02
药效团融合
将不同药效团融合到一个分子中，以获得具有多重生物活性的化合物，并提高选择性。
03
药代动力学优化
降低毒性
通过优化化合物结构，降低其对非目标生物分子的亲和力，减少毒副作用。
03
通过改变化合物的代谢途径或降低其清除速率，延长其在体内的半衰期，提高药效。
02
延长半衰期
提高生物利用度
通过修饰化合物结构，提高其溶解度、吸收率和透过性，从而提高生物利用度。
01
04
虚拟筛选与验证
数据库筛选标准
通过比较候选药物分子与目标分子的相似性，筛选出具有潜在活性的化合物。
分子相似性
根据药物作用靶点，筛选出符合特定药效团特征的化合物。
利用毒性预测模型，排除具有潜在毒性的化合物。
药效团匹配
根据药物分子的理化性质，筛选出符合药物研发要求的化合物。
分子量、LogP等理化性质
01
02
04
03
毒性预测
体外活性验证流程
实验方法选择
根据药物作用机制，选择合适的实验方法，如酶抑制实验、受体结合实验等。
实验操作
按照实验方法，进行严格的实验操作，以确保实验结果的准确性。
数据处理与结果分析
对实验数据进行处理，通过统计学方法分析候选药物分子的活性，筛选出具有显著活性的化合物。
重复性验证
对筛选出的活性化合物进行重复性验证，确保实验结果的可靠性。
毒性预测模型应用
毒性预测软件
毒性评估标准
毒性优化策略
毒性实验验证
利用计算机辅助药物设计软件，对候选药物分子进行毒性预测。
根据毒性评估标准，对候选药物分子的毒性进行评估，确定其安全性。
根据毒性预测结果，对候选药物分子进行结构优化，以降低毒性，提高药物的安全性。
对优化后的候选药物分子进行毒性实验验证，以确保其毒性在可接受范围内。
05
技术方法工具
X射线晶体学解析
高分辨率结构解析
复合物结构解析
晶体筛选与优化
数据解析与建模
利用X射线晶体学技术可以解析生物大分子如蛋白质的精细三维结构，
文档评论（0）