新工艺中试方案模版..docVIP

NEXCHEMPharmaceutical

ProductionDepartment

609粗品工艺验证方案（A1车间）

AZITHROMYCINPROCESSVALIDATIONPROTOCOL

编号VALIDATIONPROTOCOL：L-PVP-609-0085-11

版本号(EditionNo.)

改变项目(changeditems)

00

新订

起草EDITED

审核REVIEWED

批准APPROVED

浙江耐司康药业有限公司

NexchemPharmaceuticalCo.,LTD

NEXCHEMPharmaceutical

ProductionDepartment

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目录

INDEX

目的

工艺简述

职责

验证前确认

实施验证

可接受标准

附件

1、附件1验证前设备确认

2、附件2简要工艺流程

3、附件3生产记录、分析规程列表

4、附件4生产汇总表

5、附件5生产偏差汇总

6、附件6分析结果汇总表

7、附件7生产批记录

8、附件8检验批记录

工艺的中控：

1、还原反应的工艺控制点：

（1）、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。

2、甲化反应的工艺控制点：

（1）、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。

（2）、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。

（3）、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。

3、各步骤的关键参数；

(1)还原工序中，还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。

(2)甲化工序中，甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。

(3)在结晶工序中，结晶加水的温度。

下表指明现行的关键参数操作范围和验证值。

关键步骤

关键参数

控制范围

验证值

1

2

3

还原

酸解的温度

-2℃

甲化

酸解的温度

0～5℃

后处理酸解时的pH

3.5～4.0

结晶

结晶加水温度

50～55

在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。

这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。

如果之后的成品检验结果符合规定，验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。

取样/检验分析

1、取609-3干燥反应液TLC检测。方法为取609-3干燥反应液作供试品，移取供试品1ml→25ml容量瓶中作为对照，分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照，点于20cm薄层板上，按粗品薄层检测方法，展开、显色、烘干。要求硼化物斑点小于对照液斑点。

2、在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样，直到反应完全，用TLC检测反应是否完全。方法为：取中控样品为供试液，如过浓可取1ml加无水乙醇0.5ml摇均。另精密称取609和609-3工作对照品各0.1g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解稀释至刻度，为对照（1）；精密称取609-3工作对照品0.2g于10ml容量瓶中用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml，至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（2）。精密称取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（3）。精密吸取上述溶液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2）为展开剂，展开后，晾干，喷以显色剂（钼酸钠2.5g，硫酸铈1g，加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml），置105℃

3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。

最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。

分析数据结果应在附件6中填写。

偏差汇总

在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件5中记录。并包括这些差异的解决方法或需要进一步调查解决的方法。

QC检验总结

应在附件6中记录所有分析结果。

六、可接受标准

所有关键工艺步骤的监测和检验已经完成和批准。所有工艺步骤的工艺确认已经进行并确保操作的一致性和有效性。

所有原料必须符合标准。

所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求。

最后的收率符合批记录中规定的范围。

最终产品符合Nexchem质量标准。

七、附件

1、附件1验证前设备确认

2、附件2简要工艺流程

3、附件3生产记录、分析规程列表

4、附件4生产汇总表

5、附件5生产偏差汇总

6、附件6