奇曼丁与控缓释技术.pptVIP

ATP-结合盒转运蛋白ATP-结合盒(ABC)转运蛋白是一个转运蛋白的大家族，它们能利用ATP分解产生的能量使许多化合物跨膜转运。1992年Higgins首先采用ABC转运蛋白这个名字，尽管这个家族还使用ATP酶和P-糖蛋白(P-gps)等名字。编码ABC转运蛋白的基因广泛地分布于基因组，并具有高度的氨基酸序列特征。这些蛋白质能转运许多底物，包括糖、氨基酸、核苷、脂质、胆酸盐、金属离子、多肽、蛋白质，大量疏水性化合物及其代谢物，通过细胞器和细胞的生物膜。至今，已鉴定了52个由HUGO认可的人体ABC基因。ABCB族有10个成员，包括MDR1(P-gp，ABCB1)、MDR2/3(ABCB4)和ABC7(ABCB7)。ABCC族有12个成员，包括MRP1(ABCC1)、MRP2(cMOAT，ABCC2)、MRP3(cMOAT2，ABCC3)、MOAT-C(ABCC5)、CFTR(ABCC7)和MRP7(ABCC10)。ABCD族有8个成员，而ABCE只有一个名为OABP(ABCE1)的成员。ABCF族有3个成员，如ABC50(ABCF1)；最后一个族ABCG含有6个成员，如ABC8(ABCG1)和ABCP(ABCG2)。肝中的转运肝脏在很大程度上决定着口服药物的生物利用度。吸收入门静脉的药物首先由肝细胞摄取，然后经酶代谢和/或排泄进入胆汁。对于亲水性药物，位于窦状隙膜上的转运蛋白负责肝细胞摄取。很多药物向胆汁的排泄是由原发性主动转运蛋白介导的，这些转运蛋白通常统称为ATP-结合盒(ABC)跨膜转运蛋白，且定位于肝毛细胆管膜上。近年来，这些转运蛋白的分子生物学研究取得很大进步，因此目前可以使用重组转运蛋白来预测药物底物在体内的肝处置。Hepaticdrugtransporters.Membranetransporters,shownashexagonswitharrows,workinconcertwithphase1andphase2drug-metabolizingenzymesinthehepatocytetomediatetheuptakeandeffluxofdrugP-糖蛋白介导的胆汁排泄

药物经胆汁排泄主要是由毛细胆管膜上的ABC转运蛋白介导的。在ABC转运蛋白中，以mdr1/MDR1基因(基因符号ABCB1)编码的P-糖蛋白负责多种类型底物的胆汁排泄。mdr1a和mdr1b基因存在于啮齿动物体内，而在人体只有MDR1一种基因。小鼠mdr1a，mdr1b和人MDR1之间底物专属性差异已经有综述多药耐药相关蛋白2(MRP2)介导的胆汁排泄MRP2底物包括一些临床上重要的阴离子药物(如普伐他汀的肝细胞摄取转运蛋白(OATP2)和排泄转运蛋白(MRP2)会产生协同作用使其具有高效的胆汁排泄能力，并进一步形成肝肠循环。有报道详细地总结了MRP2对药物处置以及随后药物底物的药理效应和副作用的影响。S3025(1-［2-(4-氯苯基)-环丙甲氧基］-3，4-二羟基-5-(3-咪唑并-［4，5］b吡啶-1-3-yl-3-［4-羟基］-苯基-丙烯酰氧基)-环已酸)，为绿原酸衍生物，其胆汁排泄在Mrp2-缺损的突变大鼠体内受到抑制，从而导致其药理作用时间(抑制葡萄糖的合成)比正常大鼠长。药物相互作用如果游离型药物在血浆中的浓度高于其转运蛋白上的Ki值，那么转运蛋白的活性就可能受到明显影响。丙磺舒(probenecid)对甲氨喋呤(methotrexate)肝胆排泄影响的药动学分析，表明：体外实验得到的有关药物跨窦状隙膜和毛细胆管膜转运的动力学参数，可以用于定量预测药物在体内相互作用的程度药物对毛细胆管转运蛋白活性的影响药物对毛细胆管膜转运蛋白的活性也具有多种抑制作用。虽然药物引起严重的胆汁淤积主要是由免疫反应导致的，但是也有一部分是由抑制BSEP引起的。环孢菌素A(cyclosporinA)、格列苯脲(glibenclamide)、利福霉素SV(rifamycinSV)和利福平(rifampicin)等均有报道能够导致胆汁淤积。离体毛细胆管膜的囊泡实验表明：环孢菌素A(cyclosporinA)、格列苯脲(glibenclamide)、利福霉素SV(rifamycinSV)、利福平(rifampicin)和bosentan及其代谢物Ro-47-8634均能抑制BSEP，Ki值分别为0.2、5.7、0.9、6.4、12和8.5μM。药物的血脑屏障血脑屏障血液与脑脊液屏障oatp3细胞模型在转运机制研究方面的应用为了评价有药效的