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肠道菌群代谢物对宿主基因表达的调控机制及干预靶点1

肠道菌群代谢物对宿主基因表达的调控机制及干预靶点

摘要

肠道菌群作为人体”第二基因组”，其代谢产物在宿主生理病理过程中扮演着关键角

色。本报告系统阐述了肠道菌群代谢物调控宿主基因表达的分子机制，重点分析了短链

脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物等关键代谢物的信号传导途径及其对宿主免疫、代谢和

神经系统的影响。通过整合多组学数据和临床证据，报告提出了基于肠道菌群代谢物

的精准干预策略，包括饮食调控、益生菌/元制剂开发以及小分子药物设计等潜在靶点。

研究显示，靶向肠道菌群宿主互作轴有望为代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症等提供

新型治疗策略。报告还建立了系统化的研究方法学框架，为该领域的深入研究和临床转

化提供了科学依据。

引言与背景

1.1研究背景与意义

肠道菌群是寄居在人体消化道内的复杂微生物生态系统，包含超过1000种细菌，

总数量可达10ˆ14个，被称为”人体第二基因组”。近年来研究表明，肠道菌群不仅参

与营养物质消化吸收，还通过其代谢产物影响宿主的基因表达、免疫功能和代谢状态。

2019年《自然》杂志发表的研究显示，肠道菌群代谢物可影响宿主约20%的基因表达

谱，这种影响在代谢性疾病、自身免疫病和神经精神疾病的发生发展中具有关键作用。

从临床医学角度看，肠道菌群代谢物调控宿主基因表达的机制研究具有重大意义。

首先，它为理解疾病发病机制提供了新视角；其次，为疾病诊断提供了新的生物标志物；

最重要的是，为疾病干预提供了新的靶点。据世界卫生组织统计，全球约有30%的疾

病与肠道菌群失调相关，因此，深入研究这一领域对人类健康具有深远影响。

1.2国内外研究现状

国际上，美国国立卫生研究院(NIH)于2007年启动”人类微生物组计划”，欧盟于

2008年启动”人类肠道宏基因组学计划”，极大地推动了该领域发展。2020年《科学》杂

志发表的多篇研究证实，短链脂肪酸可通过组蛋白乙酰化调控基因表达，胆汁酸可通过

FXR受体影响代谢相关基因。国内方面，中国科学院微生物研究所、上海交通大学等

机构在该领域取得重要进展，2021年《细胞研究》报道了中国科学家在肠道菌群肠脑

轴研究中的突破性发现。

然而，当前研究仍存在明显不足：一是多数研究停留在相关性层面，因果关系不明

确；二是缺乏系统性的调控网络图谱；三是临床转化应用有限。因此，亟需开展更深入、

更系统的研究。

肠道菌群代谢物对宿主基因表达的调控机制及干预靶点2

1.3研究目标与内容

本报告旨在系统梳理肠道菌群代谢物调控宿主基因表达的机制，探索潜在干预靶

点。具体目标包括：(1)阐明主要代谢物的信号传导途径；(2)建立代谢物基因疾病的关

联网络；(3)开发基于代谢物的干预策略；(4)构建研究方法学体系。研究内容涵盖短链

脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物、脂多糖等关键代谢物的作用机制，以及饮食干预、益

生菌/元制剂、小分子药物等干预手段的开发。

研究概述

2.1研究范畴界定

本报告聚焦于肠道菌群产生的具有生物活性的小分子代谢物，包括但不限于短链

脂肪酸(SCFAs)、次级胆汁酸、色氨酸衍生物、脂多糖(LPS)等。研究范围限定于这些

代谢物对宿主细胞基因表达的直接或间接调控机制，不涉及微生物本身的遗传调控。宿

主系统重点关注肠道上皮细胞、免疫细胞和神经细胞，疾病谱系包括代谢性疾病、炎症

性疾病和神经退行性疾病。

2.2关键科学问题

本研究试图回答以下关键科学问题：(1)肠道菌群代谢物如何识别并结合宿主细胞

受体？(2)代谢物信号如何从细胞膜传递至细胞核并影响基因转录？(3)不同代谢物之间

是否存在协同或拮抗作用？(4)如何精准调控特定代谢物的产生或作用？(5)基于代谢物

的干预策略如何实现个体化精准治疗？

2.3创新点与特色

本研究的创新点主要体现在：(1)首次系统整合多组学数据构建代谢物基因调控网

络；(2)提出基于代谢物组学的精准干预新策略；(3)开发新型肠道菌群代谢物检测技

术；(4)建立从基础研究到临床转化的完整研究体系。特色在于跨学科融合，结合微生

物学、分子生物学、生物信息学和临床医学，形成多维度研究视角。

政策与行业环境分析

3.1国家政策支持

中国”十四五”规