药物体内生成与活性.pptxVIP

药物体内生成与活性药代动力学与药物活性的系统解析，重点关注代谢过程与活性变化机制。本次讲解将深入探讨药物在体内的转化规律及其对临床应用的深远影响。汇报人：墨卷生香

体内过程概览吸收药物进入血液循环的过程分布药物在各组织器官中的扩散与积累代谢药物在体内的结构转化过程排泄药物及其代谢产物从体内清除的过程

LADME模型详解释放(Liberation)药物从制剂中释放，准备被吸收吸收(Absorption)药物通过生物膜进入血液循环分布(Distribution)药物从血液向各组织器官转移代谢(Metabolism)药物分子结构发生转化排泄(Excretion)药物及其代谢物被排出体外

药物吸收机制口服途径最常用，方便但受胃肠环境影响注射途径静脉注射生物利用度100%，起效快透皮途径缓慢释放，避免首过效应吸入途径靶向肺部，局部药效浓度高

药物分布与活性血流量器官血供决定药物分布速率蛋白结合限制自由药物比例组织亲和性脂溶性药物在脂肪组织积累生物屏障血脑屏障限制中枢分布

药物代谢基础肝脏主导肝脏是药物代谢最重要器官，含丰富代谢酶系统。肝细胞中的内质网是药物转化主要场所。肝细胞内质网是大多数药物代谢的关键部位代谢结果活化：产生活性代谢物灭活：药物失去药理活性极性增强：促进药物排泄

药物排泄路径1肾脏排泄主要排泄途径胆道排泄脂溶性药物主要途径肺部排泄挥发性药物其他途径汗液、唾液、乳汁等

活性药物与灭活机制80%灭活代谢大多数药物经代谢后失去活性15%活性代谢物保持或增强原药活性5%前药活化无活性药物转化为有活性代谢物

前药定义与意义前药概念前药本身无活性或活性低，经体内转化后产生活性代谢物。是一种药物递送的特殊策略。设计目的提高生物利用度延长作用时间减少副作用改善药物稳定性转化机制酶促转化非酶促转化（水解、氧化等）在特定组织/器官激活

前药活化案例恩拉普利-恩拉普利拉恩拉普利经酯酶水解，转变为活性体恩拉普利拉。提高口服吸收，增强抗高血压效果。伐昔洛韦-阿昔洛韦伐昔洛韦经肠道吸收后，在肝脏和肠壁转化为阿昔洛韦。提高生物利用度，增强抗病毒效果。氯吡格雷-活性硫醇代谢物氯吡格雷经CYP450代谢为活性硫醇代谢物。抑制血小板聚集，预防血栓形成。

前药设计策略脂溶性修饰增加膜通透性靶向活化特定组织酶促转化屏蔽极性基团提高吸收效率缓慢释放延长药物作用时间

药物代谢酶类型微粒体酶细胞色素P450（CYP450）是药物代谢最主要的酶系统。参与氧化、还原、水解等反应。转移酶葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、硫转移酶（SULT）等。催化第二相代谢反应，增加药物水溶性。水解酶酯酶、酰胺酶等，在血浆和组织中广泛分布。负责多种酯类前药的活化转化。

CYP450酶家族CYP1A2代谢咖啡因、茶碱等CYP2C9代谢华法林、非甾体抗炎药CYP2D6代谢多种精神类药物CYP3A4代谢超过50%的临床药物

药物代谢部位详述肝脏最主要的代谢器官，含丰富代谢酶系统。血流丰富，首过效应显著。肠道含CYP3A4等代谢酶，参与口服药物首过效应。肠道微生物也参与药物代谢。3肾脏参与少量药物的代谢转化。主要负责水溶性代谢物的排泄。

脂溶性药物与极性改变脂溶性药物通过氧化、还原等第一相反应，再经葡萄糖醛酸化等第二相反应，转化为极性更大的水溶性代谢物。水溶性增加降低了药物的肾小管再吸收，促进排泄清除。

药物吸收与活性关联理化性质吸收影响活性关联脂溶性增强被动转运提高吸收比例分子大小小分子易吸收达有效浓度快pKa值影响离子化程度决定转运效率水溶性溶解度限制吸收制约有效浓度

药物分布对活性的调节蛋白结合型自由型组织结合型仅自由型药物可以通过生物膜，与靶点结合发挥药理作用。蛋白结合作为药物储库，缓慢释放延长作用时间。组织分布决定药物在靶向部位的浓度，影响疗效和毒性。

药物代谢产物的活性吗啡主要通过μ阿片受体发挥镇痛作用吗啡-6-葡萄糖醛酸代谢物，镇痛活性比吗啡强4-6倍吗啡-3-葡萄糖醛酸主要代谢物，无镇痛活性同一药物不同代谢产物可能具有完全不同的药理活性和临床效应。

影响药物活化/灭活的主要因素遗传因素CYP酶基因多态性快代谢型/慢代谢型种族差异显著环境因素食物干扰酶活性烟草诱导CYP1A2年龄影响代谢能力药物相互作用酶抑制/诱导效应竞争性代谢抑制血浆蛋白竞争结合

药物耐药性与活性关系代谢酶诱导反复用药增加代谢酶表达量，加速药物代谢。如长期使用苯巴比妥增加自身代谢速率。转运体表达变化P-糖蛋白等外排转运体上调，减少细胞内药物浓度。常见于抗肿瘤药物耐药。靶点突变药物靶点结构改变，降低药物亲和力。如抗生素靶点突变导致耐药性。

药代动力学与药效学联系药物浓度受吸收分布影响受体结合自由药物与靶点互作药理效应生理生化反应变化时间依赖性代谢影响作用持续时间

体内外活性差异的原因药代动力学影响体外测试忽略了吸收、分布