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2025年化学药物质量属性识别与关键参数确定实操试卷及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

考生须知：

1.请根据题目要求，在答题纸上写出清晰、完整的解答过程和最终答案。

2.所有答案必须书写工整，字迹清晰。

3.本试卷共五大题，满分100分。

一、

简述质量源于设计（QbD）理念的核心思想及其在化学药物研发与生产过程中的重要性。请结合至少两个具体的质量属性（QA）为例，说明QbD如何指导关键质量属性（CQA）的确定。

二、

某新型有机小分子原料药A，其化学结构具有酸性特征。其生产工艺主要包括以下步骤：①与碱发生反应；②溶剂提取；③纯化结晶；④干燥。请分析上述每一步骤中，可能影响原料药A质量的关键质量属性（QA），并从中识别出至少3个最重要的关键质量属性（CQA），简要说明确定这些CQA的理由。

三、

在开发一个口服固体制剂（例如片剂或胶囊）时，需要考虑多个影响其质量和患者依从性的属性。请列举至少5个与该制剂相关的关键质量属性（QA），并针对其中至少3个QA，说明可能对应的关键工艺参数（CPP）是什么，以及这些CPP对QA的影响机制。

四、

假设你正在负责某原料药A的工艺放大工作。已知原料药A在储存过程中易发生降解，产生一种已知杂质B。请阐述在工艺放大前，如何从质量角度评估此降解过程及杂质B的风险，并确定降解速率和杂质B含量作为关键质量属性（CQA）或其控制指标（可能是CPP的影响结果）的依据。你需要说明风险评估的考虑因素。

五、

对于一个涉及多步化学反应的复杂化学药物合成路线，请描述确定每一步反应的关键工艺参数（CPP）并设定过程控制点（In-ProcessControls,IPC）的基本思路。在选择IPC项目和设定接受标准时，应重点考虑哪些质量属性或参数？请结合风险评估的原则进行论述。

试卷答案

一、

答案：

质量源于设计（QbD）理念的核心思想是以结构知识为基础，通过科学理解来预测产品质量，并在整个生命周期内主动管理质量风险，从而实现更高效的质量控制。其重要性在于能够更早地识别和解决潜在的质量问题，降低后期开发、生产成本和失败风险，并确保药品的安全性和有效性。

QbD指导CQA确定的过程是基于对药物物质属性、生产工艺、降解途径、环境影响等的深入理解。例如：

1.质量属性（QA）：物理稳定性（如外观、色泽、溶出度）。对应CQA可能为“有效期”、“初始溶出度”。QbD要求从分子结构出发，预测其降解途径和影响因素（如光、湿、热），理解稳定性与结构、晶型、包装材料等的关系，从而确定需要重点控制的CQA。

2.质量属性（QA）：化学纯度。对应CQA可能为“有关物质（杂质谱）”。QbD要求基于合成路线和杂质来源分析，预测可能存在的杂质种类和量，理解杂质对安全性和有效性的影响，从而确定需要重点控制和申报的CQA。

解析思路：

首先，清晰定义QbD的核心概念：基于知识进行质量预测和管理。其次，阐述其重要性，强调主动性、效率和质量保证。然后，结合具体的QA（如物理稳定性、化学纯度）作为例子，说明QbD如何通过科学理解（如结构-性质关系、反应机理、降解途径）来指导筛选出最重要的CQA（如有效期、溶出度、有关物质），并解释其筛选逻辑。

二、

答案：

原料药A具有酸性特征，其生产步骤中可能影响质量的QA包括：

*①与碱反应：化学纯度、有关物质（副产物）、pH值、颜色。

*②溶剂提取：化学纯度、有关物质（残留溶剂、降解产物）、回收率、相容性。

*③纯化结晶：纯度、晶型、粒度分布、溶出度、收率。

*④干燥：物理稳定性（保质期、吸湿性）、水分、粉末流动性、颜色、有关物质（降解）。

从中识别出的3个最重要的CQA可能是：

1.化学纯度/有关物质：直接关系到药品的安全性和有效性，必须严格控制。

2.物理稳定性（或特定物理属性如粒度）：影响药品的储存、运输、制剂工艺和患者依从性。

3.溶出度（如果该药是口服固体制剂的前体或成品）：是评价药品生物利用度的关键指标。

确定这些CQA的理由是它们对药品的核心质量属性（如安全、有效、稳定、可接受性）具有关键影响，且难以通过后续简单处理完全纠正。

解析思路：

针对每个工艺步骤，结合原料药的特性（酸性）和该步骤的操作，brainstorm可能产生的QA变化。例如，酸碱反应涉及化学平衡和副反应，影响纯度和杂质；提取涉及选择性和溶解度，影响纯度和残留；结晶涉及相图和条件控制，影响纯度、晶型；干燥涉及热力学和动力学，影响稳定性和水分。根据药品的质量目标和关键属性，判断哪些QA最为关键，应被确认为CQA。重点考虑与安全性、有效性、稳定性、生物利用度直接相关的属性。

三、

答案：

口服固体制剂相关的QA至少包括