第6章 手性药物合成.pptVIP

2）化学拆分法是利用光学纯的手性试剂与两种对映体形成非对映体(diasteromers)盐类增加物理性质差异，然后将结晶分离。这是使用比较多十大家比较熟悉的经典拆分对映体的方法。此法在工业生产上曾应用成功的例子，是用光学纯樟脑磺酸作为手性拆分试剂制取半合成抗生素中的重要中间体(D)-(-)苯基甘氨酸。化学拆分法的操作方法是大多数化学工作者都比较熟悉，容易做到的，在许多情况下也是行之有效的，故这种老方法至今仍然是普遍被采用的重要拆分法，但也应当指出，这种方法有严重的局限性：①拆分过程一般都冗长。②大多数情况产率都不高。③拆分得到的对映体，旋光纯度常常不够高。④适用的化合物类型不够多，对于不能形成良好结晶的手性化合物不适用。另外，尚有手性试剂价格昂贵、工艺复杂以及环境污染等缺点。第29页，共77页，星期日，2025年，2月5日3）生物拆分即利用酶或含有的活性酶的微生物菌体作生物催化剂，选择性地将两对映体之一转变成其它化合物，达到对外消旋体进行拆分分离的目的。用微生物(或酶)生物催化剂拆分，比化学拆分法具有明显的优越性：(1)生物催化剂催化的反应通常具有高度的立体专一性。因此，得到的产物旋光纯度很高，适于作各种生物活性和药理试验。(2)副反应少，产率高，产品分离提纯简单。(3)生物催化剂催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常不超出0～5O℃区间，pH值接近中性。因此没有设备腐蚀问题，生产安全性也高。(4)生物催化剂无毒，易降解，对环境友好。适于工业化大规模生产。第30页，共77页，星期日，2025年，2月5日生物拆分与化学拆分比较??生物拆分法化学拆分法动力学拆分热力学拆分少量酶催化不对称转化生物反应拆分剂与底物等mol成盐反应简单，步骤少，消耗原材料少复杂，步骤多，消耗原材料多环境友好有环境污染和毒性问题第31页，共77页，星期日，2025年，2月5日可以完成传统化学所不能胜任的位点专一性、化学专一性和立体专一性催化，容易催化得到相对较纯的产品，减少废物排放。?生物催化剂化学催化剂催化底物多为高分子复杂化合物纯净物、简单的化合物反应模式多种催化剂同时作用催化多种耦合在一起的反应单一催化剂催化单一化学反应适用范围催化温和条件下反应可在苛刻的条件下实现催化本质降低反应所需的活化能动力学可以用活化络合物理论来解释生物催化剂和化学催化剂的比较机理第32页，共77页，星期日，2025年，2月5日会对环境造成污染可持续发展，环境友好技术对环境影响可在高温、高压下应用，也可以达到高转化率常温下高效，高转化率，可进行立体专一催化效率以化石资源为主生物基质、化石资源原料化学催化剂生物催化剂生物催化剂有传统化学催化剂不可比拟的优势生物催化剂和化学催化剂的比较效果不同第33页，共77页，星期日，2025年，2月5日以泛解酸内酯的手性拆分为例OOOH+消旋化DL-PLOOOHL-PLOHOHCOOHD-PAOOOHD-PL内酯化D-泛解酸内酯水解酶热力学动力学不需要酰化等预处理第34页，共77页，星期日，2025年，2月5日主要关键技术是：手性拆分技术产酶及酶水解工艺难点生物催化剂固定化技术立体专一性好的产酶菌株生物催化拆分关键技术、难点第35页，共77页，星期日，2025年，2月5日对于手性药物等光学活性化合物的工业生产要求，主要有以下几点：①反应条件温和、简明，②出发原料便宜、易得，③能从非手性化合物定量地得到手性化合物，④催化剂能多次反复利用，⑤产物分离、精制不复杂。作为光学活性化合物的生产的某一种技术，很难说是万能的，化学-酶技术的组合，是可供选择的生产光学活性药物、农药等的简便、经济方法之一。二十世纪末生物技术的飞跃发展，也为手性化合物的工业生产提供了新的途径。酶或微生物催化反应，有高度立体选择性，已成为创制光学活性手性化合物的有效手段。手性药物工业生产要求第36页，共77页，星期日，2025年，2月5日8.4生物催化与手性合成第37页，共77页，星期日，2025年，2月5日手性技术●手性源●消旋体拆分●不对称合成生物催化生物转化技术路线生物催化手性合成第38页，共77页，星期日，2025年，2月5日手性合成是指利用手性诱导剂使无手性或潜手性反应物转变为单一对映体的过程，又称不对称合成。生物催化的手性合成(chiralsynthesiswithbiocatal