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肠促胰素类药物的胰腺安全性

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肠促胰素类药物肠促胰素是人进食后由肠道内分泌细胞分泌的一类激素，可以帮助机体产生适当的餐后胰岛素反应。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)肠促胰素类药物：模拟GLP-1作用的药物（肠促胰素类似物）不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1Liraglutide(利拉鲁肽)、Exenatide(依克那肽)能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂Exendin-4、艾塞那肽（Exenatide）延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-29403

肠促胰岛激素GLP-1由肠道全天性释放，其水平在餐后升高DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用活性肠促胰岛激素GLP-1释放餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素?肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1DPP-4inhibitor胰岛素?葡萄糖依赖性的?葡萄糖依赖性的胰腺BetacellsAlphacells?外周组织对葡萄的摄取XGLP-1和DPP-4抑制剂的作用机制4

胰腺炎胰腺炎：是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。能够引起威胁生命的并发症：胰腺脓肿，胰腺假性囊肿，脏器功能衰竭，胰腺癌等。很罕见，但在2型糖尿病患者中却常见。糖尿病患者中胰腺炎的发病率大约在千分之三，比一般人高2-3倍。5

2型糖尿病患者有更高的胰腺炎和胆道疾病风险。6

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肠促胰素类药物可能增加胰腺炎风险在美国2型糖尿病管理数据库的研究中，使用基于GLP-1的治疗与因急性胰腺炎入院的高风险有关。局限性：住院治疗胰腺炎的糖尿病患者与没有胰腺炎的患者相比往往有不健康的生活方式。8

NEJM——FDA和EMA联合评估报告FDA和EMA联合审查了通过增强肠促胰岛素激素通路来刺激餐后胰岛素释放的降糖产品的非临床毒理学研究、临床试验数据及流行病学数据。9

动物试验：健康动物：未显示有明显的胰腺毒性作用或胰腺炎啮齿动物糖尿病模型：未出现与治疗相关的胰腺不良事件报告胰腺毒理学研究：未证实艾塞那肽存在相关胰腺损伤临床试验：上市前临床试验：胰腺炎的发生率稍有差别西格列汀25项临床试验：无法提供胰腺炎或胰腺癌风险增加的确切证据沙格列汀SAVOR试验：用药组和安慰剂组的急性胰腺炎发生率相似，胰腺癌的报告率的分别为5例和12例。阿格列汀EXAMINE试验：用药组和安慰剂组的急性胰腺炎发生率相似，均未有胰腺癌病例发生。FDAEMA：有关肠促胰岛素类药物与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符。10

荟萃分析11

现有证据表明，使用肠促胰素类药物治疗的患者胰腺炎的发病率较低，并且这些药物不会增加胰腺炎的危险。12

队列研究13

与使用磺脲类药物患者相比，使用肠促胰素药物不会增加急性胰腺炎的患病风险。14

巢式病例对照研究基础疾病和糖尿病严重程度与急性胰腺炎风险有关，而DPP-4抑制剂使用与急性胰腺炎风险无关。15

背景资料结论与启示Content内容提要文献分析与评论16

结论目前证据：患者接受肠促胰素治疗并不会增加急性胰腺炎风险。不能排除肠促胰素治疗和急性胰腺炎之间存在非常罕见的相关性，需要继续在研究中评估这种不良事件。17

启示临床应用：针对既往有明确急性胰腺炎病史的患者，应避免起始使用肠促胰素治疗。在使用肠促胰素类药物的过程中出现急性胰腺炎，应立即停用该类药物。后续研究：尽管目前有大量研究认为肠促胰素类药物是安全的，但质量并不高，仍需进行高质量的前瞻性随机对照试验进行评估。目前对肠促胰素类药物对胰腺外分泌部分的不良反应知之甚少，我们应该继续开展有关这些药物的毒理学研究，重新评估该类药物对胰腺外分泌部分的影响。18

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