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抗艾滋病药物奈韦拉平中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺探索与优化

一、引言

1.1研究背景与意义

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），自20世纪80年代首次被发现以来，已成为全球范围内严重威胁人类健康的公共卫生问题。根据联合国艾滋病规划署2019年全球艾滋病报告显示，2018年全球约有3790万艾滋病病毒（HIV）感染者，当年新增感染人数达170万，艾滋病相关死亡人数为77万。在我国，截至2017年底，报告存活的艾滋病病毒感染者为758610人，且近年来新发艾滋病病例数几乎以每年8%的速度在增长。艾滋病的传播途径主要包括性传播、血液传播和母婴传播，其中性传播已成为最主要的传播途径，在2017年性传播病例达到新发病例总数的95.1%。

奈韦拉平（Nevirapine）作为一种非核苷类逆转录酶抑制剂，在艾滋病治疗中发挥着重要作用。它由德国BoehringerIngelheim公司研发，于1996年在美国上市。奈韦拉平通过与HIV逆转录酶直接连接并使此酶的催化端破裂，从而阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。与其它抗艾滋病药物相比，奈韦拉平具有抗病毒作用强、半衰期长、生物利用度高、耐受性好、不良反应少以及费用少等优点，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，可直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中还用于抑制艾滋病病的母婴传播。

2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶作为合成奈韦拉平的关键中间体，其合成工艺的优劣直接影响到奈韦拉平的生产成本、质量和产量。高效、低成本的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成方法，对于降低奈韦拉平的生产成本，提高其在全球尤其是发展中国家的可及性，具有至关重要的意义。这不仅有助于改善艾滋病患者的治疗效果和生活质量，还能在一定程度上缓解全球艾滋病防治的压力，为控制艾滋病的传播和蔓延提供有力支持。因此，对2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺的研究具有重要的现实意义和社会价值。

1.2国内外研究现状

国外对2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究开展较早，美国专利US5366972A、US5654429A、US5668287A、US2010016376A1中涉及了几种不同的合成方法。早期的研究主要集中在以吡啶环衍生物为起始原料进行合成，如通过对2-氯-4-甲基吡啶进行氨基化反应来制备目标产物。这种方法虽然路线相对直接，但反应条件较为苛刻，对反应设备要求高，且副反应较多，导致产物收率和纯度不理想。

随着研究的深入，出现了以4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料，经过缩环合、氯化、水解和Hofmann降解等一系列反应制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。该方法工艺相对简单，生产成本较低，具有较大的开发价值。例如，有研究采用摩尔配比为1.25：1的氰基乙酰胺和4,4-二甲氧基-2-丁酮，于甲苯中以醋酸铵/醋酸为催化剂进行Knoevenagel缩合反应，反应时间由文献报道的24h缩短为8h，在乙醇溶剂中，以50%硫酸（硫酸与4,4-二甲氧基-2-丁酮摩尔比为2：1）为环合催化剂，45-50℃下反应3.5h，得到2-羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，收率82.1%。在后续的氯化、水解“一锅法”过程中，避免了文献中分步法引起的产物损失和五氯化磷的使用，减少了三氯氧磷的使用量，收率有所提高。在Hofmann降解过程中，以工业级次氯酸钠为降解试剂，取代文献中报道较多的溴素法，获得了较优的工艺条件，收率可达85.6%。

国内对2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究也取得了一定的进展。一些研究在借鉴国外方法的基础上，对工艺进行了优化和改进。有研究以4,4-二甲氧基-丁酮为底物，在催化剂作用下与氰基乙酰胺经缩合反应，再在氯化氢氛围中，以及在特定温度和压力下发生关环和氯代反应得到2-氯-3-酰胺基-4-甲基吡啶，最后经降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。整个合成方法工艺流程短，后处理简单，所用到的原料廉价易得，反应选择性好，产品收率高、纯度高，有利于奈韦拉平的工业化大规模生产。但目前国内的合成工艺在某些方面仍存在不足，如部分反应条件较为苛刻，对环境的影响较大，三废处理成本较高等，需要进一步研究改进。

1.3研究内容与创新点

本研究