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RAB39B基因在帕金森病发病机制中的功能解析与探索

一、引言

1.1研究背景

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病率仅次于阿尔茨海默病，严重影响患者的生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，帕金森病的患者数量也在逐年增加。据统计，65岁以上人群中帕金森病的患病率约为1-2％，80岁以上老年人群患病率更是高达4％。我国现有约250万名帕金森病患者，预计到2030年，这一数字将增长至约500万，占世界帕金森病患者总数的57％。帕金森病主要临床表现包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，以及嗅觉障碍、快动眼期睡眠行为障碍、焦虑/抑郁、自主神经功能障碍等非运动症状。其病理特征主要是中脑黑质多巴胺能神经元变性缺失和残留神经元胞体中路易小体（Lewybody）、路易轴突（Lewyneurites）的形成。尽管经过多年的研究，帕金森病的病因及发病机制仍不十分明确，目前多认为是老化因素、遗传因素和环境因素及其共同作用导致了疾病的发生。

在遗传因素方面，自上世纪90年代鉴定了帕金森病的第一个致病基因-SNCA以来，越来越多的致病基因被发现。其中，RAB39B基因与X连锁遗传性帕金森病有关，引起了科研人员的广泛关注。RAB39B基因位于X染色体长臂，编码一个由213个氨基酸构成的小分子蛋白。该蛋白最初从人类胎脑组织中分离而来，具有神经元特异性。在细胞内，RAB39B蛋白主要分布于细胞膜、高尔基体及细胞内其他一些囊泡结构，与循环内体标志物SYNTAXIN13和RAB11等存在共定位关系。虽然目前RAB39B蛋白在神经元中的具体功能尚不明确，但已有研究表明它可能参与α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在细胞内的稳定水平和定位的维持，以及内质网-高尔基体-细胞膜的定向转运。同时，RAB39B蛋白与选择性自噬受体P62具有相互作用关系，可能参与自噬小体的形成与转运。2014年，Wilson等首次发现RAB39B基因缺陷导致的早发型帕金森病，3例男性患者在儿童时期即表现出非进行性的智力残疾、发育水平低下和大头畸形等症状，随后出现明显的早发型帕金森综合征症状。此后，在其他帕金森患者群进行RAB39B基因突变的筛查研究中，又发现了多个与帕金森病有关的突变位点，包括错义突变和移码突变等。

RAB39B基因的异常与帕金森病的发生发展存在关联，研究RAB39B基因在帕金森病中的功能，对于深入理解帕金森病的发病机制具有重要意义，也可能为帕金森病的治疗提供新的靶点和思路。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究RAB39B基因在帕金森病中的功能，通过一系列实验手段，明确RAB39B基因及其编码蛋白在帕金森病相关病理过程中的作用机制。具体而言，将研究RAB39B基因的表达变化对细胞自噬水平的影响，以及它与α-突触核蛋白之间的相互作用关系。

帕金森病的发病机制复杂，目前仍缺乏有效的治愈手段。深入了解RAB39B基因在帕金森病中的功能，有助于揭示帕金森病的发病机制，为早期诊断和预警提供理论依据。如果能够明确RAB39B基因是如何参与帕金森病的发生发展过程，那么就有可能开发出针对该基因或其相关通路的检测方法，实现对帕金森病的早期筛查和诊断，从而使患者在疾病早期就能得到及时的干预和治疗。

研究RAB39B基因还可能为寻找新的治疗靶点和开发治疗药物提供方向。一旦确定了RAB39B基因在帕金森病中的关键作用位点和相关通路，就可以以此为靶点，设计和筛选能够调节RAB39B基因功能或其相关通路的药物，为帕金森病的治疗带来新的希望。这对于改善帕金森病患者的生活质量，减轻社会和家庭的负担具有重要的现实意义。

1.3国内外研究现状

在国外，对帕金森病的研究开展较早，取得了丰硕的成果。对于RAB39B基因，2014年Wilson等人首次报道了RAB39B基因缺陷与早发型帕金森病的关联，此后，科研人员围绕RAB39B基因的功能及突变位点进行了一系列研究。有研究发现RAB39B蛋白与内质网-高尔基体-细胞膜的定向转运有关，还可能参与α-突触核蛋白在细胞内的稳定水平和定位的维持。美国南加州大学的研究人员通过小鼠模型和人类大脑类器官研究发现，RAB39B基因的突变会破坏神经祖细胞的生长和分化，导致巨头畸形和自闭症样的行为，同时也指出RAB39B是一种与X染色体相关的自闭症谱系障碍（ASD）风险基因，当该基因发生突变时，还可导致智力障碍、癫痫和早发性帕金森病。

在国内，对帕金森病的研究也在不断深入。郑