具有生物活性的噻唑、噻唑并嘧啶及吡唑并嘧啶衍生物的合成与性质研究.docxVIP

具有生物活性的噻唑、噻唑并嘧啶及吡唑并嘧啶衍生物的合成与性质研究

一、研究背景与意义

在当前医药化学和农药化学领域，杂环化合物因其独特的分子结构与优异的生物活性，成为创新药物和高效农药研发的核心方向。噻唑、噻唑并嘧啶及吡唑并嘧啶类衍生物作为重要的氮硫杂环化合物，凭借分子内氮、硫原子的电负性差异及共轭体系的电子效应，能与生物体内靶标蛋白（如酶、受体）形成特异性相互作用，在抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗糖尿病等领域展现出显著活性。

例如，噻唑环是许多临床药物的关键药效团，如抗菌药磺胺噻唑、抗肿瘤药达沙替尼；噻唑并嘧啶衍生物在抗HIV病毒和治疗阿尔茨海默病中表现出潜在活性；吡唑并嘧啶类化合物则是JAK激酶抑制剂的重要结构骨架，广泛应用于自身免疫性疾病治疗。然而，现有衍生物仍存在生物利用度低、毒副作用大、靶标选择性差等问题，因此，设计并合成新型结构的此类衍生物，系统研究其合成工艺与构效关系，对推动医药和农药领域的创新发展具有重要的理论与应用价值。

二、衍生物的合成路线设计与优化

（一）噻唑衍生物的合成

以“绿色合成”为核心原则，选取廉价易得的α-卤代酮、硫脲（或硫代酰胺）为起始原料，采用无溶剂研磨法或水相催化体系构建噻唑环。传统合成方法多依赖有机溶剂（如乙醇、DMF）和强酸催化，存在污染大、产率低（60%-70%）的问题。本研究优化后，以氯化胆碱-尿素低共熔溶剂（DES）为反应介质，无需额外催化剂，在60℃下反应2-3小时，目标产物产率提升至85%-92%，且反应后处理简单，溶剂可循环使用5次以上，符合原子经济性和可持续化学要求。

此外，针对含多取代基的噻唑衍生物，设计“分步偶联”策略：先通过Heck反应在噻唑环3位引入烯烃基，再利用Suzuki-Miyaura偶联在5位接入芳环，成功合成一系列具有共轭结构的噻唑衍生物，为后续光学活性研究奠定基础。

（二）噻唑并嘧啶衍生物的合成

噻唑并嘧啶环的构建采用“分子内关环”策略，以2-氨基噻唑和β-二羰基化合物为原料，在三氟乙酸催化下，通过亲核加成-消除反应形成六元嘧啶环。传统方法需在高温（120-140℃）下反应8-10小时，且易产生副产物。本研究通过引入路易斯酸（如Yb(OTf)?）作为协同催化剂，将反应温度降至80℃，反应时间缩短至3-4小时，产率可达88%-95%，同时显著减少副产物生成。

针对不同取代位点的噻唑并嘧啶衍生物，设计差异化合成路径：在嘧啶环4位引入氨基时，选用氰乙酸乙酯为β-二羰基化合物，通过氨解反应实现官能团修饰；在2位引入芳基时，采用2-溴代噻唑与芳基脒的环化反应，成功合成具有多样结构的目标衍生物，满足不同生物活性筛选需求。

（三）吡唑并嘧啶衍生物的合成

以3-氨基吡唑和α,β-不饱和酮为原料，通过“一锅法”环化反应合成吡唑并嘧啶衍生物。传统合成需分步进行（先加成后关环），操作繁琐。本研究以哌啶为有机碱催化剂，在乙醇中回流反应4-5小时，一步构建吡唑并嘧啶环，产率达82%-90%。同时，通过调控α,β-不饱和酮的取代基（如芳环上引入吸电子基-NO?或供电子基-OCH?），实现对吡唑并嘧啶环电子云密度的调控，为构效关系研究提供结构多样性。

对于含杂原子（如O、S）的吡唑并嘧啶衍生物，设计“杂原子嵌入”策略：在环化反应中加入巯基乙酸或羟基乙酸，通过亲核取代反应在嘧啶环6位引入硫醚或醚键，合成具有潜在酶抑制活性的衍生物，拓展其生物活性应用范围。

三、衍生物的关键性质研究

（一）化学性质

稳定性：通过热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）研究衍生物的热稳定性，结果表明，三类衍生物的热分解温度均高于200℃，其中噻唑并嘧啶衍生物因环系共轭程度更高，热稳定性最优（Td=245-260℃），满足药物合成与储存过程中的温度要求。

溶解性：采用摇瓶法测定衍生物在水、乙醇、DMSO中的溶解度，发现引入羟基、氨基等极性基团后，衍生物在水中的溶解度显著提升（如4-氨基噻唑并嘧啶的水中溶解度达12.5mg/L，较未取代衍生物提升3-4倍），为后续生物活性测试中的剂型设计提供数据支撑。

（二）生物活性

抗菌活性：采用微量肉汤稀释法测试衍生物对金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性菌）和大肠杆菌（革兰氏阴性菌）的抑制活性。结果显示，5-芳基噻唑衍生物对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度（MIC）可达0.5-2μg/mL，优于临床常用抗菌药阿莫西林（MIC=4μg/mL）；噻唑并嘧啶衍生物对大肠杆菌的MIC为1-4μg/mL，表现出广谱抗菌潜力。

抗肿瘤活性：通过MTT法测试衍生物对人肝癌细胞（HepG2）和乳腺癌细胞（MCF-7）的