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细胞氧感知机制

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目录

01

氧感知系统概述

02

HIF信号通路核心作用

03

氧感知关键分子

04

信号传导与下游响应

05

生理与病理意义

06

研究方法与技术进展

01

氧感知系统概述

氧气在生命活动中的作用

能量供应

氧化还原反应

生物合成

氧的生理作用

氧气是细胞线粒体产生ATP的必要条件，为生命活动提供能量。

氧气参与多种生物合成过程，如胶原蛋白和磷脂的合成。

氧气作为电子受体，参与细胞内的氧化还原反应，维持正常的代谢过程。

氧气对细胞的信号传导、基因表达等生理过程具有调节作用。

细胞氧感知核心意义

感知氧浓度变化

调节呼吸作用

触发适应性反应

氧浓度调控

细胞需感知氧浓度的变化，以适应不同的生存环境。

细胞通过感知氧浓度变化，调节呼吸作用以满足能量需求。

细胞在感知到低氧或高氧环境时，会触发一系列适应性反应，以保证细胞的正常生理功能。

细胞内的氧浓度需保持在一定范围内，过高或过低均会对细胞造成损伤。

感知系统关键组成

氧感受器是细胞感知氧浓度的关键分子，包括氧合血红蛋白、氧感受器蛋白等。

氧感受器

氧感受器将感知到的氧浓度变化转化为细胞内信号，通过信号转导通路传递至下游效应分子，如HIF（低氧诱导因子）。

细胞内的氧感知系统还包括反馈机制，使细胞在适应新的氧环境后，能够恢复到正常状态。

信号转导通路

效应分子在细胞内发挥作用，如HIF在低氧环境下会诱导一系列基因的表达，以应对低氧环境。

效应分子

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03

反馈机制

02

HIF信号通路核心作用

HIF蛋白结构与功能

羟化酶调控机制

羟化酶抑制剂的作用

通过抑制羟化酶的活性，可以稳定HIFα亚基，进而激活HIF信号通路。

03

羟化酶的活性受到细胞内氧浓度、代谢物等多种因素的调节，从而实现对HIF活性的精细调控。

02

羟化酶的调控因素

羟化酶的类型与功能

HIFα亚基上的脯氨酸残基可被特定的羟化酶（PHD）羟基化，从而调控HIF的活性。

01

低氧响应基因激活

基因转录激活

HIF与DNA上的低氧响应元件（HRE）结合后，能够招募转录共激活因子，如CBP/p300等，从而启动低氧响应基因的转录。

染色质重塑

HIF还可以通过表观遗传修饰，如组蛋白甲基化、乙酰化等，影响染色质的结构和功能，从而调控低氧响应基因的表达。

激活下游通路

HIF激活后还可以进一步激活下游的信号通路，如MAPK、PI3K/Akt等，从而发挥更广泛的生物学效应。

03

氧感知关键分子

PHD酶家族的调控角色

脯氨酸羟化

PHD酶通过催化HIF-α亚基的脯氨酸残基羟基化，来调节HIF的稳定性和活性。

HIF-α亚基降解

在氧充足的条件下，PHD酶催化HIF-α亚基羟基化，促进HIF-α与VHL蛋白结合，导致其被泛素化降解。

酶活性受氧浓度调节

PHD酶活性受细胞内氧浓度的调节，氧浓度升高时酶活性增强，氧浓度降低时酶活性减弱。

VHL蛋白泛素化路径

VHL与HIF-α结合

VHL蛋白作为E3泛素连接酶复合物的亚基，与HIF-α亚基结合，形成复合体。

01

泛素化降解

在VHL蛋白的作用下，HIF-α亚基被泛素化标记，随后被蛋白酶体降解，从而调节HIF的转录活性。

02

氧依赖的降解过程

VHL蛋白介导的HIF-α泛素化降解是一个氧依赖的过程，当氧浓度降低时，HIF-α泛素化降解减少，HIF转录活性增强。

03

FIH-1介导的转录抑制

FIH-1对HIF-α的羟基化

FIH-1是另一种氧依赖的酶，催化HIF-α的C-末端转录激活结构域的天冬酰胺残基羟基化。

抑制HIF转录活性

氧浓度感受器

FIH-1介导的羟基化作用会阻止HIF-α与转录共激活因子p300/CBP的结合，从而抑制HIF的转录活性。

FIH-1的酶活性同样受细胞内氧浓度的调节，氧浓度升高时酶活性增强，进一步抑制HIF的转录活性。

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04

信号传导与下游响应

HIF在低氧条件下稳定并激活下游基因转录，包括血管内皮生长因子（VEGF）等。

转录调控网络构建

缺氧诱导因子（HIF）的激活

通过调节HIF的羟基化、泛素化及与转录辅因子的相互作用，实现对HIF活性的精细调控。

氧感知信号通路

包括HIF与其他转录因子（如NF-κB、STAT3等）的相互作用，共同调控下游基因表达。

转录因子调控网络

代谢重编程适应低氧

VEGF是血管生成的关键调节因子，通过激活内皮细胞增殖、迁移等过程促进血管新生。

血管生成调控机制

血管内皮生长因子（VEGF）的作用

如Notch、Wnt等信号通路在低氧条件下被激活，参与调控血管内皮细胞的增殖和分化。

血管生成相关基因表达调控

如血管生成抑制素、内皮细胞抑制素等，对血管生成具有负调控作用，以维持血管稳态。

血管生成抑制因子的作用

05

生理与病理