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异烟肼-醛化右旋糖酐基微凝胶偶联物：制备工艺、结构表征与性能探究

一、引言

1.1研究背景与意义

结核病是由结核杆菌引起的一种古老且严重的全球性公共卫生问题，与艾滋病和乙型肝炎一同成为当今威胁人类健康的三大传染病。2009年全国法定甲、乙类传染病发病和死亡统计数据显示，肺结核发病和死亡人数均居前列。目前，我国人口结核感染率达44.5%，约有4亿人感染过结核病，其中约10%的感染者会在一生中先后发生临床肺结核。近年来，耐药结核病尤其是耐多药结核病（MDR-TB）和广泛耐药结核病（XDR-TB）的流行与传播，引起了全球各国学者的极大关注。

异烟肼作为最早用于结核病治疗的一线合成药物，在结核病的预防和治疗中应用广泛。它通过抑制敏感细菌分枝菌酸的合成，导致细胞壁破裂，从而发挥抗结核作用。异烟肼对结核分枝杆菌具有高度的选择性和抗菌活性，对生长旺盛的结核分枝杆菌呈杀菌作用，对静止期的结核分枝杆菌仅有抑菌作用，且能渗入吞噬细胞，对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种全效杀菌药。即使在耐药的情况下，异烟肼仍具有一定的抗结核作用，可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药物产生耐药性。

然而，异烟肼也存在一些局限性。其水溶性强、半衰期短和细胞通透性差等缺点，是导致耐药性产生的主要原因之一。大剂量和长时期使用异烟肼进行治疗，不仅会造成结核分枝杆菌耐药性增加，还会引发诸多药物毒性反应，如常见的手足麻木、慢性肝炎等严重不良反应。这些不良反应主要与异烟肼的化学性质有关，其分子易于自由基反应，产生大量的一氧化氮、氢氧自由基等活性氧物质，从而造成严重的细胞损伤。此外，异烟肼原料药在酸、碱、氧、光照、高温等条件下，均有不同程度的降解，质量不稳定。

为了改善异烟肼的药物性能，降低其毒副作用，将异烟肼与合适的载体进行偶联是一种有效的策略。醛化右旋糖酐基微凝胶作为一种生物可降解且生物相容性好的载体，具有独特的优势。右旋糖酐是一种天然的多糖，来源广泛，具有良好的生物相容性和低免疫原性。通过高碘酸钠氧化右旋糖酐制备的聚醛基右旋糖酐，含有丰富的醛基，可与异烟肼发生化学反应，形成稳定的偶联物。这种偶联物不仅能够提高异烟肼的稳定性，还能改善其药物传递性能，实现药物的缓释及肺部靶向性。同时，醛化右旋糖酐基微凝胶的微凝胶结构，能够增加药物的载药量，延长药物的释放时间，减少药物在非靶组织的分布，从而降低药物的毒副作用。因此，制备异烟肼-醛化右旋糖酐基微凝胶偶联物具有重要的研究意义和应用前景。

1.2研究目的

本研究旨在制备异烟肼-醛化右旋糖酐基微凝胶偶联物，并对其结构和性能进行全面的表征和研究。具体目标包括：

通过高碘酸钠氧化右旋糖酐制备聚醛基右旋糖酐，优化制备工艺，确定最佳的反应条件，如高碘酸钠与右旋糖酐的投料比、反应时间、反应温度等，以获得高醛基含量的聚醛基右旋糖酐。

利用聚醛基右旋糖酐与异烟肼反应，制备异烟肼-醛化右旋糖酐基微凝胶偶联物，探索合适的反应方法和条件，提高偶联物的制备效率和质量。

采用傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、透射电子显微镜（TEM）、差示扫描量热法（DSC）等多种分析技术，对偶联物的化学结构、结晶状态、微观形貌、熔融和热分解温度等进行表征，深入了解偶联物的结构特征。

研究偶联物的载药性能，包括载药量和包封率的测定，以及体外释放行为的考察，评估其作为药物载体的有效性和缓释性能。

对醛化右旋糖酐基微凝胶的醛基含量测定方法进行研究，比较不同测定方法的优缺点，确定准确、可靠的测定方法，为后续的研究和应用提供基础。

1.3国内外研究现状

在异烟肼药物传递系统方面，国内外开展了广泛的研究。为了解决异烟肼水溶性强、细胞通透性差等问题，研究人员尝试了多种方法。例如，将异烟肼制备成药质体，通过将异烟肼与脂质分子共价结合形成两亲性前药，在水中自组装形成高度分散的聚集体，提高了药物对细胞膜和血脑屏障的通透性，有利于其进入病变细胞。还有研究将异烟肼包裹在脂质体或纳米粒中，利用脂质体或纳米粒在体内易被单核巨噬细胞系统吞噬的特点，提高药物在感染部位的浓度，增强药效。然而，这些方法仍存在一些不足之处，如大部分抗结核药呈水溶性，在脂质体中的包裹率较低，稳定性差，体外或体内药物易渗漏等。

在醛化右旋糖酐基微凝胶的制备及应用方面，也取得了一定的进展。通过高碘酸钠氧化右旋糖酐制备聚醛基右旋糖酐，是一种常用的方法。研究表明，随着氧化度的提高，醛基含量增大，氧化产物的结晶度逐步提高，水溶性下降，经氧化的右旋糖酐在水溶液中会自组装成粒径为200-300nm的纳米微球。醛化右旋糖酐基微凝胶已被应用于基因传递、组织工程等领域。在基因传递方面，醛化右旋糖酐与ε-聚（L-赖氨酸）形成的水凝胶作为非病毒基因载体，具有较高的转染效率