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疾病机理研究试卷及答案

考试时间：______分钟总分：______分姓名：______

一、简述细胞信号转导通路中第二信使cAMP的作用机制及其在疾病发生发展中的意义。

二、阐述炎症反应的基本过程，包括启动、发展和消退阶段的关键分子事件及调控机制。请举例说明细胞因子在炎症调节中的作用。

三、试述肿瘤发生发展中常见的分子机制，包括基因突变、表观遗传学改变、信号转导异常等方面。请选择其中一个机制进行详细说明。

四、疾病模型在疾病机理研究中扮演着重要角色。请比较说明动物模型（如小鼠模型）和细胞模型（如细胞系）在研究人类疾病机理时的各自优势和局限性。

五、阐述遗传因素在复杂疾病（如心血管疾病、糖尿病）发生中的作用机制。请说明目前研究中常用的遗传学分析方法。

六、免疫应答异常是许多疾病（如自身免疫病、过敏性疾病）的病因之一。请选择一种自身免疫病，说明其可能的发病机制，并简述免疫治疗的基本原理。

七、细胞凋亡是维持组织稳态的重要生理过程，其失调与多种疾病相关。请简述细胞凋亡的核心执行过程（包括关键酶和调控蛋白），并说明其在家族性遗传病中的意义。

八、基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）为疾病机理研究和基因治疗提供了强大工具。请简述CRISPR/Cas9技术的原理，并设想其在研究某种单基因遗传病机理中的应用方案。

试卷答案

一、

细胞内cAMP通过激活蛋白激酶A（PKA）发挥信号作用。cAMP由腺苷酸环化酶（AC）催化ATP生成。活化的PKA通过磷酸化下游底物（如转录因子CREB、酶类等）来改变其活性或功能，进而调控基因表达、细胞代谢、离子通道活动等。cAMP信号通路异常与多种疾病相关，如糖尿病（胰岛素分泌不足）、心血管疾病（血管收缩/舒张）、肿瘤（细胞增殖/存活）等。

二、

炎症反应过程：（1）启动阶段：病原体或损伤因素激活固有免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞），通过识别模式识别受体（PRRs）释放炎症介质（如细胞因子IL-1、TNF-α、前列腺素PGs）。（2）发展阶段：炎症介质（如趋化因子）吸引更多免疫细胞（中性粒细胞、淋巴细胞）从血管渗出到组织损伤部位。浸润的细胞释放更多炎症介质，扩大炎症反应。（3）消退阶段：通过抗炎反应、细胞凋亡、组织修复等机制控制炎症。细胞因子IL-1、IL-10等具有促进或抑制炎症的作用，例如IL-1促进炎症，而IL-10抑制炎症，调节免疫反应强度和持续时间。

三、

肿瘤发生发展机制涉及多方面：（1）基因突变：如原癌基因激活（点突变、扩增等）和抑癌基因失活（点突变、缺失、失活在纯合子状态），导致细胞增殖失控。（2）表观遗传学改变：如DNA甲基化、组蛋白修饰，导致基因表达异常，但不改变DNA序列。（3）信号转导异常：如受体酪氨酸激酶（RTK）过度激活、信号通路（如MAPK、PI3K/AKT）持续激活，促进细胞增殖、存活、迁移和侵袭。（以PI3K/AKT通路为例）PI3K/AKT通路是重要的细胞生存和增殖信号通路。在肿瘤中，常发生PI3K或AKT基因突变、扩增，或上游受体（如EGFR）激活，导致通路持续激活。活化的AKT可磷酸化下游底物，如mTOR（促进蛋白质合成和细胞生长）、FoxO（转录因子，抑制凋亡相关基因表达），从而促进细胞存活、增殖和抑制凋亡，推动肿瘤发生发展。

四、

动物模型和细胞模型各有优劣。动物模型优势在于能模拟人类疾病的发生发展过程、组织器官结构和生理环境，可用于研究疾病动态变化、药物疗效和毒副作用，是连接基础研究与临床应用的桥梁。局限性在于动物与人类存在种间差异，模型建立成本高、周期长，伦理问题限制。细胞模型（如HeLa、Hela细胞系）优势在于操作简单、成本低、培养周期短，便于进行分子水平机制的精细研究，易于进行高通量筛选。局限性在于细胞脱离体内环境，信号通路和相互作用可能失真，难以完全反映疾病的整体复杂性，不能直接评价药物在整体生物体内的效果。

五、

遗传因素通过基因变异影响蛋白质功能或表达水平，参与复杂疾病发生。例如，在某些遗传综合征中，单个基因突变即可导致疾病。在多基因遗传病中，多个基因变异的累积效应以及环境因素的相互作用共同导致疾病。遗传学分析方法包括：（1）家族系谱分析：研究疾病在家族中的传递模式，推断遗传方式。（2）关联研究：在全基因组范围内（如GWAS）或特定区域内寻找与疾病相关的遗传标记（SNP），识别风险基因。（3）功能验证：通过基因敲除、过表达等技术，在细胞或动物模型中验证候选基因的功能。

六、

以类风湿关节炎（RA）为例，其发病机制复杂，涉及遗传易感性（如HLA-DRB1基因特定等位基因）、环境因素（如吸烟）和免疫紊乱。可能机制包括：自身抗体（如RF、抗CCP抗体）形成，攻击关节滑膜和软骨；T细胞和B细胞过度活化，释放大量促炎细胞