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基于靶标酶SP-HMGR抑制剂的生物合理设计与合成研究

一、绪论

1.1研究背景与意义

肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae）作为一种常见的革兰氏阳性菌，是引发多种严重疾病的主要病原菌。在社区获得性肺炎中，肺炎链球菌占据病原菌首位，约10%-50%的病例由其引起，同时它也是入院五天内发生的医院获得性肺炎和慢性支气管炎急性加重的主要病原菌之一。全球范围内，每天约有3700人死于肺炎链球菌感染，其中大多是抵抗力较弱的儿童。肺炎链球菌引发的疾病除肺炎外，还包括脑膜炎、败血症等。约10%-24%的肺炎链球菌肺炎患者会合并菌血症，这类患者病死率可高达30%，入住icu治疗的患者病死率更是高达76%；肺炎链球菌感染中枢神经系统可导致脑膜炎，严重威胁患者生命健康。

近年来，随着环境污染加剧以及抗生素的大量不合理使用，肺炎链球菌的耐药问题日益严峻。自1967年首例耐药肺炎链球菌被分离以来，其多重耐药现象已成为全球公共卫生领域的重大挑战。我国卫生部全国细菌耐药性监测网数据显示，2006-2007年度肺炎链球菌对青霉素不敏感率为56.9%，2008年上升至61%，且这一趋势仍在持续。耐药性的产生使得传统抗菌药物的治疗效果大打折扣，增加了临床治疗的难度和成本，同时也延长了患者的病程，提高了病死率。寻找新的抗菌靶标和开发新型抗生素迫在眉睫。

类异戊二烯在自然界中广泛存在，参与众多重要的生物过程，如细胞呼吸、信号传导、蛋白质修饰等，对生物体的生存和繁衍至关重要。在生物体内，类异戊二烯的合成主要通过甲羟戊酸途径和非甲羟戊酸途径。肺炎链球菌主要依赖甲羟戊酸途径合成类异戊二烯，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAreductase，HMG-CoA还原酶）是该途径的限速酶，其活性直接影响类异戊二烯的合成速率，进而影响肺炎链球菌的生长和生存。因此，以SP-HMGR为靶标，设计合成新型抑制剂，有望为抗肺炎链球菌药物的研发开辟新的道路，对于解决肺炎链球菌耐药问题、降低相关疾病的发病率和死亡率具有重要的现实意义。

1.2SP-HMGR相关概述

1.2.1甲羟戊酸途径

甲羟戊酸途径（Mevalonatepathway）是生物体内合成类异戊二烯的重要途径之一，广泛存在于真核生物和部分原核生物中。在肺炎链球菌中，该途径对于维持细菌的正常生理功能起着不可或缺的作用。

甲羟戊酸途径的起始物质为乙酰辅酶A，在一系列酶的催化作用下，逐步进行反应。首先，两分子的乙酰辅酶A在乙酰乙酰辅酶A硫解酶的作用下缩合生成乙酰乙酰辅酶A；接着，乙酰乙酰辅酶A与另一分子乙酰辅酶A在3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶（HMG-CoAsynthase）的催化下，生成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）。而HMG-CoA在SP-HMGR的催化下，发生还原反应，生成甲羟戊酸（Mevalonate），这一步反应是甲羟戊酸途径的限速步骤，SP-HMGR的活性对整个途径的通量起着关键的调控作用。

生成的甲羟戊酸继续在甲羟戊酸激酶、磷酸甲羟戊酸激酶和二磷酸甲羟戊酸脱羧酶的依次催化下，经过磷酸化和脱羧等反应，最终生成异戊烯焦磷酸（Isopentenylpyrophosphate，IPP）。IPP是类异戊二烯合成的关键前体物质，它可以通过异构化反应生成二甲烯丙基焦磷酸（Dimethylallylpyrophosphate，DMAPP）。IPP和DMAPP在异戊烯基转移酶等酶的作用下，进一步发生缩合和聚合反应，逐步合成各种类异戊二烯化合物，如萜类、甾醇类等，这些类异戊二烯化合物参与了肺炎链球菌的细胞膜组成、呼吸链电子传递、细胞壁合成等重要生理过程，对肺炎链球菌的生存和致病能力有着深远影响。

1.2.2SP-HMGR的功能与特性

SP-HMGR作为甲羟戊酸途径中的限速酶，在肺炎链球菌类异戊二烯合成过程中扮演着核心角色。其主要功能是催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，这一过程需要消耗两分子的NADPH作为还原剂，反应式如下：HMG-CoA+2NADPH+2H?→甲羟戊酸+2NADP?+CoA-SH。通过对该反应的高效催化，SP-HMGR精确调控着甲羟戊酸的生成速率，进而控制着整个甲羟戊酸途径的代谢通量，最终影响肺炎链球菌体内类异戊二烯的合成量和种类。

从结构上看，SP-HMGR是一种膜结合蛋白，其结构较为复杂，包含多个功能结构域。通常具有一个催化结构域，负责与底物HMG-CoA以及辅酶NADPH结合，并催化还原反应的进行；还存在一个跨膜结构域，