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肝再生能力在肝硬化失代偿后再代偿中的价值完整版

传统观点认为，在肝硬化的自然进程中，进展到失代偿期具有不可逆性。但近年来，越来越多的临床证据表明，经有效病因学治疗和并发症处理后，部分失代偿期肝硬化具有可逆性，“再代偿”这一名词应运而生。肝再生作为肝脏强大的内在功能之一，是受损肝脏结构修复和复杂生理功能改善的关键。研究表明，患者肝再生能力可促进再代偿发生，从而改善预后。同时，监测肝再生指标变化有助于评估患者的再代偿潜力，为选择合理化治疗方案奠定基础。在肝硬化研究与临床运用中，肝再生的作用尚未引起足够重视。因此，本文旨在综述肝再生在失代偿期肝硬化再代偿中价值的研究进展，为推动该领域临床诊治与研究提供新的思路。

一、引言

肝硬化本质是肝脏对多种原因所致肝损伤的创伤愈合反应(纤维化)。随着疾病的进展，肝脏的正常结构逐渐被再生结节所取代[1、2]。临床上肝硬化早期通常呈隐匿性，直至出现门脉高压和肝功能恶化。此时可出现腹水、静脉曲张出血、肝性脑病等并发症，标志着已进展至失代偿期。代偿期肝硬化患者中位生存时间超过12年，而失代偿期肝硬化患者预后差，其中位生存时间仅为2~3年[3]。

因此，失代偿期的发生是肝硬化临床病程的重要分水岭，这意味着失代偿事件和死亡的发生风险显著增加。庆幸的是，研究表明，经有效病因治疗

及并发症处理后，部分失代偿期患者的肝功能和组织结构可逐渐恢复至代

偿期并保持长期稳定。Premkumar等人[4]的前瞻性队列研究显示，经有效抗病毒治疗后，1152例丙肝相关失代偿期肝硬化患者中有284例

(24.7%)实现了再代偿。Wang等人5的多中心前瞻性研究表明，经120周的抗病毒治疗后，56.2%(159/283)的乙肝相关性失代偿期肝硬化患者实现了再代偿。Hofer等人[6对失代偿期酒精性肝硬化的观察性研究显示，持续戒酒促使18.1%(37/204)的患者实现再代偿。实现再代偿后患者曲张静脉、腹水等并发症可明显好转，可暂缓内镜下曲张静脉治疗、TIPS门体分流等治疗。此外，并非所有患者经有效的病因治疗后均能实现再代偿，这促使我们思考再代偿相关影响因素并采取个体化治疗策略：应鼓励患者继续积极病因治疗，对再代偿能力差患者，对上消化道曲张静脉应积极行内镜下治疗，对病因学治疗后门脉高压仍进展患者，可考虑TIPS门体分流术来降低门静脉压力，可有效控制重度曲张静脉破裂出血、难治性腹水、肝肾综合征等严重并发症。对于难以实现再代偿的患者，有条件的应尽早行肝移植以期提高预后生存。肝脏的高再生潜力是肝损伤后维持肝脏内稳态及功能与结构的关键。失代偿期肝硬化患者的肝组织再生缺乏可能是造成肝功能恢复困难甚至进行性恶化的因素之一，从而影响其再代偿能力和远期预后。目前已有研究指出性别、肝病严重程度、门脉高压严重程度、全身炎症反应等因素可能会影响失代偿期患者的再代偿。然而，目前仍缺乏对肝再生作用的充分理解。本文旨在综述肝再生在失代偿期肝硬化再代偿中的潜力，以推进此类高危患者的个体化治疗。

二、肝损伤后的肝再生

肝脏是具有代谢、解毒、排泄和生物转化功能的重要器官7],且具有强大的再生能力[8],因此肝脏在受损后能够迅速恢复原有大小和功能。肝炎病毒感染、肝毒性药物暴露及肝切除术后等多种病理因素均可导致肝损伤。这些因素有时会促进肝再生，但严重且持续的损伤可能抑制肝再生，甚至导致致命性肝衰竭[9]。慢性肝损伤与肝再生能力下降之间存在密切关联。

Aierken等人[10]的回顾性研究发现，肝再生率随肝纤维化发生率的增加而降低，肝硬化患者的肝再生与正常肝脏相比显著减慢且不完全，这可能与影响肝再生的TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-6(白介素-6)、肝细胞生长因子等关键细胞因子显著减少有关。

肝再生模式会因肝损伤程度与类型的不同而存在显著差异，主要包括成熟肝细胞增殖与肝祖细胞(LPCs)扩增两种途径。在生理状态下，肝细胞更新速率较慢。其通过不同肝细胞亚群的自我复制实现动态更新，从而维持肝脏结构与功能。在部分肝切除或急性肝损伤模型中，残留肝细胞不仅会增殖以填补受损区域，还会上调基因表达水平以代偿丧失的肝功能，此时再生速率显著高于生理状态[7,11]。LPCs位于赫林氏管中，是一种表达肝母细胞标志物甲胎蛋白(AFP)的增殖性上皮细胞。由于其在体外能分化为肝细胞和胆管细胞而被视为具有双向分化潜能的前体细胞。正常成年人的肝脏中通常观察不到LPCs,但其在严重或慢性肝损伤时会出现并增殖，且数量与疾病严重程度密切相关[12]。在重度肝纤维化/肝硬化中，由于过度的炎症、瘢痕形成、上皮细胞异常导致大量实质组织丧