第六章典型药物生产工艺四布洛芬的生产工艺71课件讲解.pptxVIP

;布洛芬;布洛芬（Ibuprofen）为消炎镇痛类，非甾体抗炎药。

本品通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。;;二取代苯的衍生物的合成，同时目标产物中还含有羧基，可由格式试剂与二氧化碳加成得到，也可由氰基水解得到。因此首先切掉羧基，得对应的格氏试剂，然后转换成卤代烃，再逐步转换成羰基；切去乙酰基，得到异丁基苯。转换支链第一个亚甲基为羰基，切除羰基，得到合成子的等价物：苯、异丁酰氯。;首先苯与异丁酰氯发生Friedel-Crafts酰基化得到苯基异丁基酮，然后利用克莱门森还原反应(Clemmensen还原反应：将醛或酮用锌汞齐处理在浓盐酸下加热可以将醛或酮的羰基转化为亚甲基)将羰基还原为亚甲基得到异丁基苯，接着继续利用Friedel-Crafts酰基化反应引入乙酰基，再把引入的酮羰基还原为醇羟基，之后用溴化氢将羟基取代为溴原子，制备成格式试剂。最后将其与二氧化碳反应并水解即可得到目标产物。;;;（3）以异丁苯为原料;傅-克反应;琥珀酸酐;;;;;;;Darzens反应;本反应各步收率比较高，是目前较成熟的适合工业生产的方法。

但本法反应步骤较多，工艺过程中个别环节扩大生产尚有困难。

如合成异丁基苯丙醛的反应中需要过量的异丙醇钠，若用金属钠，则存在着安全问题，而使用NaOH则反应周期需经16小时。

再如，由异丁基苯丙醛转化成异丁基苯丙酸时可采用氧化法或醛肟法，氧化法中的氧化剂可选用硝酸银、亚氯酸钠-过氧化氢、重铬酸钠-硫酸-水等，均不同程度存在原料消耗大、成本高、收率低、质量差、“三废”多等缺点；而醛肟法比氧化法表现出更多的优越性。;3、生产工艺原理及其过程;?工艺过程;;（2）2-（4-异丁苯基）丙醛的合成

;;;2.工艺过程

(1）缩合将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，再升温至75℃，回流反应1h。

(2）水解冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。

(3）酸化脱羧将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77%～80%。

;2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定,要及时转入下一步反应。

脱羧液水层经静置后尚存少量油性物料，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。

在脱羧反应中，常产生大量泡沫,应注意慢慢加酸，以防止冲料。;;;（3）布洛芬的合成;（2）制备工艺过程（氧化法）

将重铬酸钠溶于配量的水中，开真空吸入氧化剂配制罐，搅拌使之溶解，再将其水溶液压入氧化反应罐，降温搅拌下，将计量的浓硫酸慢慢滴入反应罐，滴加完后，继续降温，准备氧化用。

待氧化反应罐内温度降至5℃以下时，将计量的丙酮、2-（4-异丁苯基）丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴加至反应罐内，保持温度于25℃，加完后，继续反应1h，直至反应液呈棕红色不褪，即达终点。然后加入适量焦亚硫酸钠水溶液，使反应液呈蓝绿色。

将上述反应液吸入丙酮回收釜中，升温蒸馏，直至蒸不出丙酮为止。残留物中加入计量的水和石油醚，开动搅拌，0.5h后静置分层，水层用石油醚提取两次，石油醚层水洗至无Cr3+为止。;石油醚层加入配制好的稀碱液，搅拌15min，静置0.5h，将碱层（即布洛芬钠盐水溶液）分入钠盐贮罐。再将计量水加入石油醚层，搅拌15min，静置0.5h，水层并入钠盐贮罐。有机层吸入石油醚回收罐。

水层加入酸化罐，保持温度35-45℃，滴加盐酸，调节pH为1-2（此时析出布洛芬油层），降温至5℃，复测pH仍为2-3，继续降温、固化、结晶、离心，即得粗制布洛芬。收率在90％以上。

粗品再经溶解、脱色、结晶、离心、干燥，即得精品布洛芬工艺流程见图。

;石油醚为一级易燃液体，闪点＜17℃，爆炸极限1.1-59％（V％）。应盛于密闭容器内，贮存于阴凉通风处，严禁烟火，与氧化剂、硝酸、氧气等施行隔离。发生火险可用泡沫、干粉、二氧化碳、砂土等灭火。制备过程中注意通风。另外，所用重铬酸钠毒性较大，应注意防毒。含铬废液不得随意排放。

备注：含铬废液的处理方法：将NaOH溶液加入废铬液中，调节pH≤7，则产生氢氧化个沉淀，再行分离，集中处理。;