辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics.ppt

辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics;1.时辰药物代谢动力学

;1.2许多人体和动物试验研究证明，几乎

每项生理功能都有近似昼夜节律(由内在

的生物钟所驱使)。

循环系统：血流、心搏出量、外周阻力、

一些激素(可的松、胰岛素、催乳素、肾素等)的血浆浓度、cAMP的血浆浓度、血液的粘稠度和聚合力、溶解纤维蛋白酶的活性以及电解质血浆蛋白、酶葡萄糖的血浆浓度、白细胞、红细胞。

肺的功能:每分钟吸气量、一秒用力呼气容积等

肝的功能:代谢、血流量、首过效应;肾的功能:肾小球滤过、肾血流量、pH值、尿量、电解质排泄

胃酸的分泌同样随时间段的不同而分泌量也有所改变,患有胃溃疡的病人与正常人一样在近傍晚时胃酸分泌量最多。

某些疾病症状的出现和发作在24h内也不是随意的。例如，相关实验证明哮喘在夜间发作机会比其他时间发作更频繁;2.药物体内过程的时间节律

吸收

排泄分布

代谢

;2.1吸收（Absorbtion）与时辰节律;例如，口服吲哚美辛早晨7时比19时服药

血浓度值要高得多,为使病人易于耐受,又

考虑机体对吲哚美辛感受性晚间稍差,所以

每日总量不宜分几次平均给予,晚间宜酌情增加

用量。

β-甲基地高辛在10时口服,血浓度上升较慢,峰值较低,但可达最高生物利用度,如15-16时给药,血药浓度峰值可达最高。

服用铁剂的患者,19时给药较7时给药吸收率可增加一倍;

服用茶碱以清晨1时吸收率最大,但以上午7时服用血药浓度值最高。

普萘洛尔于男性试验者口服,下午2时服用血药浓度值最低。;2.2分布（distribution）与时辰节律;血浆蛋白结合;药物被吸收入体内后，与血浆蛋白结合形

成复合物暂时失去活性，只有成为游离型

才能发挥药理作用。

影响结合率因素：温度、pH、药物理化

性质以及血浆蛋白的浓度。理论上讲，各个

因素都有时间节律性。

血浆中游离型苯妥英丙戊酸最高浓度出现在早晨2:00~6:00间，而游离型地西泮最低浓度则在早晨出现。原因主要是血浆蛋白的量在不同的时间段存在差异，至于药物与血浆蛋白亲和的影响，还未见报道。

研究药物与血浆蛋白(结合率在80%以上)的时间性变化,只对高结合率药物具有重要的现实意义;2.3代谢（metabolism）与时辰节律;2.4排泄（excretion）与时辰节律;3.时辰药代动力学研究的方法学问题;3.2研究对象相关因素;单次或重复给药和恒速给药：

多数时辰药代动力学研究是比较不同时间点单次给药的

药代动力学。研究表明长期重复给药(茶碱、安定、丙戊酸钠

等)后药代动力学仍有显著时间性变化。如人连续36h经硬膜

外恒速输注布比卡因，血浆清除率在6:00时最大。

给药途径:

动物研究资料显示腹腔注射和静脉注射丙咪嗪,其在靶器官中分布容积呈昼夜时间依赖性，静脉注射口服和口服给予缓释硝苯地平均无昼夜时间依赖性药代动力学变化,而速释硝苯地平后观察到明显时辰药代动力学变化。故得出药物是否存在时辰药代动力学结论前，宜将给药途径、药物剂型等因素加以控制和考虑。;研究中的时间点

最好选择1d内的数个时间点，若只能选择两个时间点，宜根据预实验或根据生物标志物节律峰时或谷时相关的某个时相加以选择。

药代动力学时间性差异的预测性

大鼠研究结果表明，药物理化性质(如脂溶性或亲水性)可影响药物的时辰药代动力学形式。

低水溶性药物(如吲哚美辛、呋塞米等)吸收昼夜差异;

水溶性药物(如安替比林、氢氯噻嗪等)吸收;4.时辰药物动力学与临床治疗;;4.2心血管疾病的时辰给药;4.2.2高血压的时辰给药;4.2.4心衰药物的时辰给药

强心苷治疗安全范围小，约有20%的用药者发生不同程度的毒性反应，一般治疗量已接近60%的中毒剂量，而且强心苷的敏感性个体差异较大。然而近年来发现心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心甘药物的敏感性以4am时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍，若此时仍按常规剂量服用，极易中毒。

还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现