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抗抑郁药物发展综述

一、引言

抑郁症是精神科常见的情绪障碍性疾病，近年来患病率不断提高，严重影响患者社会功能。抑郁症是一种最常见的精神疾病。随着人们生活工作节奏的加快，竞争的日渐加强，人们的心理压力也逐渐加大，社会上抑郁症患者日趋增多。根据世界卫生组织发表的《2002年世界卫生组织报告》，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑郁症正成为一个严重的全球问题[1]。

因此，近年来，抗抑郁药特别是疗效确切、安全性高的抗抑郁药逐渐成了新热点。

二、抗抑郁药的研究发展状况

抑郁障碍（Majordepression，MD）又称抑郁症，是精神科常见的心境障碍性疾病，以明显而长期的低落心境为主要临床表现，常表现出与处境不相称的情绪消沉，从闷闷不乐到自卑抑郁，甚至悲痛厌世，部分患者还出现自杀企图或行为，少部分患者甚至出现木僵。该病严重影响患者的社会功能、职业发展及正常人际关系的建立，给患者及其家属带来了深重的苦难。近年来抑郁症的患病率不断提高，有研究发现，在发达国家，甚至超过肿瘤和心脑血管等疾病。尽管目前对于轻度抑郁障碍患者可采取心理治疗，但药物仍是中重度患者的重要治疗方式。

20世纪50年代，抗抑郁症药物的研究开始起步，第一代抗抑郁药物也称经典抗抑郁药物，代表药物为单胺氧化酶抑制剂（Monoamineoxidaseinhibitor，MAOI）和三环类抗抑郁药（Tricyclicantide-pressant，TCA）。TCA作为第一代单胺再摄取抑制剂，不但可抑制突触前膜去甲肾上腺素（Nora－drenaline，NE）和5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）的再摄取，且具有抗胆碱作用，适用于各类抑郁症。临床常用药有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多虑平等。然而TCA的缺点是起效时间长，且有抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等；此外还具有心脏毒性，特别是对老年患者，可导致心律失常、体位性低血压、房室传导阻滞、心肌梗塞、心力衰竭等[2]。因此，TCA的使用在老年及伴有心脏病的抑郁症患者上受到限制。

80年代末期随着神经递质假说和受体假说的提出，第二代抗抑郁药物或称新型抗抑郁药物开发并开始应用于临床，其中代表药物为选择性5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）再摄入抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）。SS－RIs具有对5－HT选择性高，对NE、多巴胺（Dopa－mine，DA）、组胺及胆碱能神经影响较小，不良反应较少，耐受性好，依从性佳的优点，适用于各种类型抑郁症。然而SSRIs作为新型抗抑郁药的代表仍有起效慢、作用谱不够广、药物使用相关不良反应多、与其他抗抑郁症药物相互作用强、特殊人群应用安全性差等缺点。

近年来随着对抑郁症发病机制研究的深入，出现了突破传统单胺递质系统，而特异性作用于褪黑素受体、多巴胺受体等的多类新型抗抑郁症药物。这些药物对抑郁症的治疗具有独特的优势。然而这些新型药物仍然面临靶点受体在体内分布广而带来的副作用，同时也存在较严重的不良反应，甚至造成自杀等严重后果的问题[3]。因此，对临床抗抑郁药物的研究仍需要进一步深入。

抑郁症病因很复杂，至今尚未完全阐明。一般认为有社会心理学原因和生物学病因。前者是精神病学、心理学研究的重点，在上世纪50年代以前，弗洛伊德学派及其谈心疗法（talktherapy）对此进行了大量研究。生物学病因研究主要对遗传学、神经内分泌学、神经生化等方面进行研究，并提出两个假设。一是60年代提出的单胺假说，认为抑郁症是脑中单胺递质中枢去甲肾上腺素（NE）和/或5-羟色胺（5-HT）功能不足引起；二是70年代后提出的受体假说，认为抑郁症是脑中NE/5-HT受体敏感性增高的缘故（即超敏）。最近又有学者提出在NE系统和5-HT系统之间实际存在着相互关系，是同一机制的不同环节，前者强调突触前单胺摄取抑制的急性药理效应，后者侧重突触后受体的适应性变化。另据Scrip1996年报道，英国爱丁堡医院的研究人员发现并鉴定了与抑郁有关的基因，为5-羟色胺传输体蛋白质内多态性编码。推测它导致约10%受此病影响的病人对抑郁产生易感性。提高或调节中枢单胺递质及受体功能是治疗抑郁症的主要思路。

三、主要抗抑郁药物

根据化学结构的不同，抗抑郁药大致分为以下几类:阿戈美拉汀、安非他酮、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCAs)、选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRIs)、去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取