第七章合成战略.pptVIP

第七章合成战略

7.1收敛性合成前面我们所讨论的主要是合成战术，具体到哪一个切断更好，所采用的反应哪一个更可靠，现在我们需要进一步考虑目标化合物的合成战略，即从总体上来规划目标化合物的合成，从总体来看，要设计一个目标化合物的合成线路，首要标准是其合成步骤要短，例如如下两个反应，假设每步收率均为90%：

如果一个化合物的合成需要十步完成，即便每步的收率能高达90%，其总收率也仅为35%，因此很明显步骤短的合成路线是具有优势的。但如果我们采用收敛型而不是直线型的合成战略，就可以改善上述的问题，如：同样每一步的收率为90%，这个五步的收敛型合成的总收率为73%，显然由于前述（2）中的五步反应总收率。因此，先单独划分成大致相等的两个部分，然后再将两部分结合起来是一个比较好的方法。

例如治疗帕金森病的药物，是一个叔醇，按照我们前面所讲的醇的切断，有三种不同的切断方法：

通过切断a，c我们得到如下两条合成路线：尽管路线a中都是非常好的典型反应，但它是一条线型的合成路线，工业上采用的收敛型的c合成路线。

那么如何能尽快找到收敛型合成的切断呢？有两点非常有帮助：最大可能的简化；2，利用目标化合物的分支点。目标化合物也是一个叔醇，存在三个切断a，b，c，显然，b切断对于目标分子的简化很有限，a,c切断均能大幅度的简化目标分子，而且只有a切断能够是我们倒推出一个分支点：

实际合成路线为：

7.2战略性设计7.2.1碳-杂原子键正如我们前面所讲的碰到含有杂原子的目标化合物，首先考虑的就是碳-杂原子键处切断，为什么呢？就是因为碳-杂原子键比一般的碳-碳键更容易形成，因此这可作为一个合成战略用于反合成设计中，即我们可以先形成碳-杂原子键，然后再将其转变为碳-碳键，例如下述反应就是一个很好的例子：

再如卡罗尔（Carroll）反应，可以认为是从Claisen重排反应衍生出来的新反应。其反应机理为：上述的β-羰基羧酸酯是通过乙酰乙酸乙酯与适当的醇通过酯交换反应得到的，所得到的β-羰基羧酸在加热重排过程中极易发生脱羧而形成3,4-不饱和的羰基化合物。（与前述方法不同）

事实上工业生产上就是用此方法来生成这个化合物的。（主要用于香料和食用香精）

事实上Claisen重排反应尚有其他形式，如：这是形成反式1,5-不饱和醛的重要方法，其前体可采用如下方法合成：

类似的情况还有烯胺类化合物的烷基化，例如：大家都知道，像烯胺这类化合物与羰基化合物和卤代烃类化合物发生反应时有两个反应位点，要么在β碳上，要么在氮上，但与卤代烷反应一般发生在氮上，所以：另外其他的一些重排反应也属于这一类，也有相反的情况，如霍夫曼降解反应等，在此不再详述。

7.2.2稠环化合物—共同原子法稠环化合物也是一大类有机化合物，也是我们在有机合成中经常遇到的，例如许多生物碱就是含氮稠环化合物，那么对于稠环化合物我们如何进行分析呢？共同原子法就是一种战略性的方法专门用于稠环化合物的合成分析，例如下面这个奇怪的化合物的合成：

我们切断任一连接两个共同原子的键，观察所得到的结构，由于该化合物的对称性，存在a，b两种不同的切断。容易看到，根据a切断的合成子可由鲁宾逊环合反应获得。

对于如下所示的化合物，我们首先标出共同原子，我们可以发现它们之间的键有三种可能的切断，但其中只有a或者c能够给出较简单前体。

实际合称为：

7.3考虑所有可能的切断我们进行合成设计的目的是找到步骤最短，而且每步反应又是最可靠的合成路线，为了做到这一点，我们必须考虑所有可能的切断，既使那些初看起来似乎没有希望的切断。

我们以γ-丁内酯为例来分析一下它的合成，我们将依次考虑三个C-C键的切断。

综上所述，上述三种切断都是可行的，但以方法b最简单，事实上γ-丁内酯的合成在国外是以顺酐催化加氢来生产的，但上述每种方法都可能是合成某种特定的内酯的最佳方法。

所以：

所以：

7.4切断前的可供选择的官能团互换合成的成本

前面我们已经讲过氨基可以通过-NO2,-CN,=N-OH等基团的还原而得到。即目标化合物可以通过官能团互换转变为：另外伯胺可以通过酰胺的霍夫曼降解制得，所以目标化合物也可以通过官能团互换得到：

这是一个1,5-二元羧酸的单酰胺，可以以下反应制得：所以真正需要切断的是这个二元羧酸，现分别分析如下

通过以上的分析我们得到五条可供选择的合成路线，这样就可以根据原材料的价格，每步反应收率的高低对上述五条合成路线进行经济性评价，最后确定成本最低的那条合成路线。

7.5支配战略的特征菊酸是除虫菊酯的一个重要组分，除虫菊酯是一种天然的，对哺乳动物实际无害的杀虫剂，那么菊酸分子的那个结构特征将支配我们的战略性思考呢？是立体化学还是它的三元环？

由于a切断所得到的合成子容易得到，所以其合成路线如下：由于所得