毒理学基础-第四章-毒物作用机制.pptVIP

第四章毒作用机制;第四章毒作用机制

;第四章毒作用机制;毒物的转运过程是毒性发展的第一阶段;;增毒(toxication)

代谢活化(metabolicactivation)

定义：毒物经生物转化为有害产物的过程。

原因及结果：

◆增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发生了不利于机体的变化。

◆通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。;◆增毒使外源化学物转变为：

（1）亲电物(electrophiles)；

（2）自由基(freeradicals)；

（3）亲核物(nucleophiles)

（4）氧化还原性反应物(redox-activereductants)

增加其反应性，从而更易于与带有重要功能基因的内源性分子反应。

;亲电物的形成

通过插入一个氧原子而产生

共轭双键形成

键异裂

金属的氧化还原;;注：AAF＝2－乙酰氨基芴，ADH＝醇脱氢酶，

CCβL＝半胱氨酸结合β裂解酶；ChE＝乙酰胆碱酯酶；

DENA＝二乙基亚硝胺；DMAB＝N，N－二甲基－4―氨基偶氮苯；

7，12－DMBA＝7，12－二甲基苯并蒽；DES＝二乙基己烯雌酚；

DP＝二肽酶；FMO＝黄素单加氧酶；

GT＝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；GGT＝γ谷氨酰基转移酶；

GST＝谷胱甘肽硫转移酶；HAPP＝杂环芳香胺热裂解产物；

HCBD＝六氯丁二烯；p450＝细胞色素p450；

ST＝磺基转移酶；s.r.＝自发重排;自由基在生物学和医学领域的应用：

肿瘤、辐射损伤、老化和某些疾病（白内障、糖尿病、精神病、肺气肿、炎症和缺血性疾病）

中毒机理研究;（一）自由基的类型

见下页表。

;活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）

是一个集合名词，包括：

氧中心自由基：O2?和?OH

非自由基衍生物：H2O2、单线态氧△g、

次氯酸（HOCl）

过氧化物、氢过氧化物

内源性脂质

外源化学物的环氧代谢物

这些含有化学性质活泼的含氧功能基团。

;介绍几种主要的活性氧

1．单线态氧

△单线态氧（△gO2）

∑单线态氧(∑g+O2)

2．超氧阴离???自由基

3．过氧化氢(H2O2)

4．羟基自由基(?OH)

5．臭氧(O3)

6．氮的氧化物[NO、NO2、过氧亚硝基(ONOO?)]

7．次氯酸(HOCl);（二）自由基的来源

1．生物系统产生的自由基

1）胞浆中的小分子

2）胞浆蛋白质

3）膜酶活性反应

4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆发”(respiratory

burst)

5）过氧化酶体

6）线粒体电子传递过程

7）微粒体电子传递系统;2.外源化学物的氧化还原代谢产生自由基

百草枯（PQ＋＋）

阿霉素（DR）

呋喃妥英（NF）

PQ＋＋，DR、NF产生的O2·－

不是这些外源物质毒作用过

程的最终阶段，因为O2·－能

产生反应性更强的羟基自由基。

;三、亲核物的形成

是毒物活化作用较少见的一种机制。如苦杏仁经肠道细菌β-糖苷酶催化形成氰化物。

四、活性氧化还原还原反应物的形成

氧化还原循环形成的外源性自由基以及O－2和·NO能还原结合于铁蛋白的Fe（Ⅲ），随后以Fe（Ⅱ）形式将其释放,由此形成的Fe(Ⅱ)催化HO·形成;超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶（CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用;六、解毒过程失效

1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）

2.解毒酶失活

3.某些结合反应被逆转

4.解毒过程产生潜在的有害副产物

;第二节终毒物与靶分子的反应;二、反应的类型

（一）非共价结合(nonconvalentbinding)

定义：