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尿液microRNAs：局灶节段性肾小球硬化疾病活动的新兴生物标志物探索

一、引言

1.1研究背景

局灶节段性肾小球硬化（FocalSegmentalGlomerulosclerosis，FSGS）是一种较为常见且危害严重的肾脏疾病，属于原发性肾小球疾病的常见病理类型，也是导致终末期肾病的主要原因之一。在全球范围内，其发病率呈上升趋势，严重威胁着人类的健康。FSGS主要病理表现为部分肾小球呈局灶性、节段性硬化，相应的肾小管萎缩、肾间质纤维化。临床上，多数患者以肾病综合征起病，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症等症状，部分患者还可能伴有血尿、高血压以及肾功能减退。而且，FSGS疾病通常呈慢性进行性发展，治疗难度较大，患者预后较差，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

目前，对于FSGS的诊断，金标准仍是有创性肾活检穿刺术。然而，该方法具有一定风险，如出血、感染、肾周血肿等并发症，且患者及家属接受度有限。同时，由于穿刺样本的局限性，可能会出现误诊或漏诊的情况。在治疗方面，对于表现为肾病综合征的FSGS患者，现阶段多采取激素和免疫抑制剂联合治疗，如使用环孢素A、环磷酰胺、他克莫司等药物，以帮助减少免疫沉积以及炎症问题。激素类药物能够在短时间内控制患者病灶部位炎症，减慢病情发展速度，免疫抑制剂类药物则可减少疾病对肾脏功能的损伤。但这些药物存在诸多副作用，如感染风险增加、肝肾功能损害、血糖血脂异常等，且部分患者对治疗反应不佳，存在激素抵抗现象，导致治疗效果不理想。对于非肾病综合征表现的FSGS患者，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗，然而，这些药物也并非对所有患者都有效，且长期使用可能会出现一些不良反应。

鉴于FSGS现有诊疗方法的局限性，寻找一种准确、无创、便捷的生物标志物来辅助诊断和评估疾病活动度显得尤为重要。理想的生物标志物应具备特异性、敏感性和稳定性等特点，能够客观反映疾病状态和进程，为疾病诊断、治疗和预后评估提供重要依据。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，microRNAs作为一类新型生物标志物，逐渐成为研究热点。microRNAs是一种小型的非编码RNA，长度约为22个碱基对，虽不编码蛋白质，但在基因表达调控中发挥着关键作用，参与细胞生长、分化、代谢和凋亡等多种生物学过程。越来越多的证据表明，各种microRNAs的上调或下调与肾脏病变密切相关。而且，尿液中的microRNAs具有独特优势，尿液是一种容易采集、处理以及保存的生物标本类型，并且microRNAs在不稳定的氧化还原环境中也可以保持稳定，这使得尿液microRNAs在挖掘生物标志物方面极具潜力，有望为FSGS的诊疗提供新的思路和方法。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究尿液microRNAs作为局灶节段性肾小球硬化疾病活动生物标志物的可行性，具体目标如下：一是筛选出与FSGS疾病活动密切相关的尿液microRNAs，建立尿液microRNAs表达谱，为FSGS的早期诊断提供潜在的生物标志物；二是明确尿液microRNAs表达水平与FSGS疾病活动度的相关性，评估其在判断疾病进展和预后中的价值；三是探讨尿液microRNAs作为生物标志物在FSGS治疗效果监测中的应用，为临床治疗方案的调整提供科学依据。

本研究具有重要的理论意义和临床价值。在理论层面，有助于进一步揭示FSGS的发病机制，为深入理解肾脏疾病的分子生物学过程提供新的视角，丰富和完善对FSGS发病机制的认识。在临床实践中，尿液microRNAs作为一种无创、便捷的生物标志物，若能成功应用于FSGS的诊疗，将弥补现有诊断方法的不足，提高诊断的准确性和及时性，避免有创肾活检带来的风险和局限性，同时也能为治疗效果的评估和预后判断提供客观依据，帮助医生制定更加个性化、精准的治疗方案，改善患者的治疗效果和预后，降低医疗成本，具有广阔的临床应用前景。

二、理论基础

2.1microRNAs概述

microRNAs（miRNAs）是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码小分子RNA，在真核生物的基因表达调控中发挥着至关重要的作用。自1993年在线虫中首次发现lin-4miRNA以来，科研人员对miRNAs的研究不断深入，已揭示了其结构、功能、生成与作用机制，以及在疾病发生发展中的关键调控作用。

miRNAs的结构具有独特性。其成熟体是单链RNA，长度一般在19-25个核苷酸之间，5’端为磷酸基团，3’端是羟基，不具有开放阅读框，无法编码蛋白质。但它能与靶基因mRNA的3’非翻译区（