CN116621909B 雷公藤红素衍生物及其制备方法与医药用途 （中国药科大学）.docxVIP

(19)国家知识产权局

(12)发明专利

(10)授权公告号CN116621909B(45)授权公告日2025.07.01

(21)申请号202310552813.0

(22)申请日2023.05.17

(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号CN116621909A

(43)申请公布日2023.08.22

(73)专利权人中国药科大学

地址210009江苏省南京市鼓楼区童家巷

24号

(72)发明人陈莉王越李娜张茂杉赵颖

(74)专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218

专利代理师邢贤冬徐冬涛

(51)Int.CI.

CO7J63/00(2006.01)

A61P35/00(2006.01)

A61K31/58(2006.01)

(56)对比文件

CN101190936A,2008.06.04CN109336944A,2019.02.15

审查员蒋薇薇

权利要求书3页说明书15页

(54)发明名称

雷公藤红素衍生物及其制备方法与医药用途

(57)摘要

本发明公开了结构如式IV所示的雷公藤红素衍生物，X=0或者NH;L选自-(CH?)。,n为2～5的整数；R选自CH”NH

发明雷公藤红素衍生物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显抑制作用，且明显优于母体化合物雷公藤红素。本发明还公开了所述的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物的医药用途。

0

CN

CN116621909B

HO

个

个H

IV

CN116621909B权利要求书1/3页

2

1.结构如式IV所示的雷公藤红素衍生物：

IV

其中，X=0,L选自-(CH?)n,n为2～5的整数，R选自

或者X=NH,L选自-(CH?)-,n

为2～4的整数，R选自但不包括X

=0,L选自-(CH?)?,R选自

2.根据权利要求1所述的雷公藤红素衍生物，其特征在于：X=0,L选自-(CH?)。,n为4或

者5,R选自或者X=0,L选自-(CH?)n,n为3～5的整数，R选自

或者X=NH,L选自-(CH?)n,n为2～4的整数，R选自但不包括X

=0,L选自-(CH?)?,R选自

3.结构如下式所示的雷公藤红素衍生物：

CN116621909B权利要求书2/3页

3

0

4.结构如下式所示的雷公藤红素衍生物：

5.一种权利要求1所述的雷公藤红素衍生物的制备方法，其特征在于：当R选自

,合成路线如下：

;

其中，R?选自H或者5的整数；

包括以下步骤：

步骤(1)、以吡啶为缚酸剂，以无水二氯甲烷为反应溶剂，所示的2-氨基嘧啶

类似物与式所示的酰氯反应得到中间体a;

步骤(2)、以NaHCO?为碱催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，中间体a与雷公藤红素反应得到目标化合物；

当R选自,合成路线如下：

CN116621909B权利要求书3/3页

4

其中，n为2～5的整数；

包括以下步骤：

步骤(1)、以三乙胺为碱催化剂，以无水乙醇为反应溶剂，2-氯嘧啶与式H?N×NH?所示的二胺反应得到中间体b;

步骤(2)、以无水二氯甲烷为反应溶剂，中间体b与雷公藤红素的羧基在EDCI、HOBT和DIPEA存在的条件下发生酰胺化反应得到目标化合物；

当R选自时，合成路线如下：

其中，R?=Cl、Br;R?=NH?、H;n为2～5的整数；但不包括L选自-(CH?)?-,R选自包括以下步骤：

步骤(1)、以碳酸钾为缚酸剂，以丙酮为反应溶剂，式所示的嘌呤类似物与式Br(B所示的二溴代烷反应得到中间体c;

步骤(2)、以NaHCO?为碱催化剂，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，中间体c与雷公藤红素反应得到目标化合物。

6.权利要求1-4任一项所述的雷公藤红素衍生物在制备抗肿瘤药物的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌。

8.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-4任一项所述的雷公藤红素衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。

9.根