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双氢青蒿素联合顺铂：对荷瘤大鼠免疫功能的重塑与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率长期居高不下，已然成为全球范围内亟待攻克的医学难题。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，当年全球新增癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。在中国，国家癌症中心发布的全国癌症统计数据表明，2016年全国恶性肿瘤新发病例约406.4万例，死亡病例约241.4万例，且发病与死亡人数仍呈持续上升态势。尽管医学科技在不断进步，手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等多种手段在肿瘤治疗中广泛应用，但大部分肿瘤患者的预后仍不理想，复发和转移依旧是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。例如，在肺癌治疗中，即使采用了手术切除、化疗和靶向治疗等综合手段，晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率仍仅在15%-20%左右。

化疗在肿瘤综合治疗中占据着不可或缺的地位，是许多肿瘤患者的重要治疗选择。顺铂作为一种经典的化疗药物，自1969年被发现具有抗肿瘤活性以来，广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如卵巢癌、肺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。其作用机制主要是通过与肿瘤细胞DNA结合，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的复制和转录，最终导致肿瘤细胞死亡。然而，顺铂在临床应用中面临着诸多困境。一方面，长期或大剂量使用顺铂易引发严重的毒副作用，包括肾毒性、胃肠道反应、神经毒性、骨髓抑制等。肾毒性可导致肾功能损害，严重时甚至需要透析治疗；胃肠道反应表现为恶心、呕吐、食欲不振等，极大地影响患者的生活质量；神经毒性可引起周围神经炎，患者出现肢体麻木、疼痛等症状；骨髓抑制则会导致白细胞、血小板减少，增加感染和出血的风险。另一方面，肿瘤细胞对顺铂产生耐药性是临床治疗中的一大难题。随着顺铂治疗的进行，部分肿瘤细胞会通过多种机制产生耐药，使得顺铂的疗效逐渐降低，导致肿瘤复发和转移。据统计，在卵巢癌患者中，约有20%-50%的患者会在初次化疗后出现耐药，肺癌患者中耐药的比例也相当可观。

为了克服顺铂的局限性，提高肿瘤化疗的疗效，联合用药成为了重要的研究方向。联合用药可以利用不同药物的作用机制和特点，实现协同增效，同时减少单一药物的剂量，降低毒副作用。双氢青蒿素（Dihydroartemisinin，DHA）是青蒿素的重要衍生物，最初作为高效抗疟药物被广泛应用。近年来，大量研究表明，双氢青蒿素具有显著的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞系和动物肿瘤模型均表现出抑制作用。其抗肿瘤机制具有多靶点、多途径的特点，主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、阻滞细胞周期、抑制肿瘤血管生成、调节肿瘤免疫微环境等。在诱导肿瘤细胞凋亡方面，双氢青蒿素可以通过激活Caspase家族蛋白酶，引发细胞凋亡信号通路，促使肿瘤细胞凋亡；在抑制肿瘤细胞增殖方面，它能够干扰肿瘤细胞的DNA合成和细胞周期调控，使肿瘤细胞停滞在特定的细胞周期阶段，从而抑制其增殖；在抑制肿瘤血管生成方面，双氢青蒿素可以抑制血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成相关因子的表达和活性，减少肿瘤血管的生成，切断肿瘤的营养供应；在调节肿瘤免疫微环境方面，它能够调节免疫细胞的功能，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤能力。

将双氢青蒿素与顺铂联合应用于肿瘤治疗，具有重要的潜在价值和研究意义。一方面，双氢青蒿素独特的抗肿瘤机制与顺铂互补，有望增强顺铂的抗肿瘤效果，克服肿瘤细胞对顺铂的耐药性。研究表明，双氢青蒿素可以通过调节肿瘤细胞的耐药相关蛋白表达，如P-糖蛋白（P-gp）等，逆转肿瘤细胞对顺铂的耐药，使肿瘤细胞重新对顺铂敏感。另一方面，双氢青蒿素的低毒性特点可能减轻顺铂带来的毒副作用，提高患者对化疗的耐受性和依从性。在一些动物实验中，双氢青蒿素与顺铂联合使用时，在保证抗肿瘤效果的同时，小鼠的体重下降、胃肠道反应等毒副作用明显减轻。此外，深入研究双氢青蒿素联合顺铂对荷瘤动物免疫功能的影响，有助于揭示其抗肿瘤的免疫调节机制，为临床合理用药和开发新型肿瘤免疫治疗策略提供理论依据和实验支持，具有重要的科学价值和临床应用前景。

1.2国内外研究现状

在肿瘤治疗领域，对双氢青蒿素和顺铂的研究一直是热点。国外在这方面开展了众多深入研究，为联合用药提供了理论基础。有研究表明，双氢青蒿素在体外实验中对多种肿瘤细胞系，如乳腺癌细胞系MCF-7、肺癌细胞系A549等，具有显著的生长抑制作用，能够诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期于特定阶段。在对黑色素瘤B16-BL6小鼠模型的研究中发现，双氢青蒿素能够抑制肿瘤生长，且与铁剂联合使用时，抗肿瘤效果增强，这可能与双氢青蒿素在铁离子催化下产生自由基，攻击肿瘤细胞