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N,O-双齿辅助的钯催化C(sp3)-H键的直接芳基化反应研究

一、研究背景

C-H键官能化反应作为有机化学中极具潜力的领域，因其高环境友好性和经济性，一直是有机合成化学家们关注的焦点。芳基化反应能够将碳-氢键直接官能化，构建新的碳-碳键，是C-H键官能化反应中最具前景的反应之一。尽管该反应受到C-H键活性较低以及芳族化学反应条件的限制，但近年来，基于过渡金属的催化方法显著提升了反应效率。

钯催化是C-H官能化反应中最为常用的催化手段之一。在反应过程中，C-H键与钯催化剂形成配合物，随后在芳基试剂的作用下，金属中心将氢原子转移至芳基上。然而，由于钯催化剂容易发生脱活化现象，因此需要辅助配体来增强催化活性和选择性。在过去几十年间，众多辅助配体被相继报道，如P及其醇类和胺类衍生物，以及N,O-和O,O-双齿螯合物等。其中，N,O-双齿螯合物凭借其在催化剂反应体系中较强的配位作用，能够有效稳定钯催化剂，进而展现出更高的催化活性和选择性。

二、研究目的

本研究旨在深入探究N,O-双齿螯合剂辅助下的钯催化C(sp3)-H键芳基化反应及其反应机理，开发出高效、普适且环境友好的合成方法，为制备具有药物性能的生物活性分子提供全新的策略。

三、研究内容

（一）合成及表征N,O-双齿配合锂盐并评估其催化活性

通过有机合成方法，利用真空蒸馏、晶体分离、柱层析等技术手段，合成N,O-双齿配合锂盐，并采用核磁共振、红外光谱、质谱、元素分析、热重分析等物化手段对其结构和配位特性进行全面表征。随后，将合成的N,O-双齿配合锂盐应用于钯催化C(sp3)-H键芳基化反应体系中，评估其对反应的催化活性。

（二）优化反应条件，提高反应的转化率和选择性

系统考察反应剂比例、反应温度和反应时间等因素对反应转化率和选择性的影响。通过改变反应体系中各反应剂的比例，如芳基试剂、钯催化剂、N,O-双齿螯合剂以及碱的用量等，筛选出最佳的反应剂比例。同时，探究不同反应温度和反应时间下反应的进行情况，确定能够使反应获得较高转化率和选择性的最优反应温度和反应时间。

（三）研究反应机理，包括钯催化剂活性种和芳基试剂与金属中心之间的反应机制等

运用动力学手段，如电化学和UV-VIS分光光度计等，对催化反应机理进行深入研究。通过分析反应前后催化剂和芳基试剂的变化情况，探究钯催化剂活性种的形成过程以及芳基试剂与金属中心之间的反应机制。此外，借助理论计算方法，如密度泛函理论（DFT）计算，进一步验证和完善实验所推测的反应机理，明确反应过程中的关键中间体和反应路径。

（四）优化反应条件以实现使用制约性催化剂的高空间选择性芳基化反应

在上述研究基础上，进一步优化反应条件，尝试使用制约性催化剂实现高空间选择性芳基化反应。通过调整反应体系的组成和反应条件，如选择特定结构的芳基试剂、优化N,O-双齿螯合剂的结构以及改变反应溶剂等，探索能够实现高空间选择性芳基化反应的最佳反应条件，为合成具有特定空间结构的化合物提供有效方法。

四、研究意义

（一）为生物标记提供新策略

通过尝试新的有机标记剂，利用本研究开发的N,O-双齿辅助的钯催化C(sp3)-H键直接芳基化反应，有望为生物标记领域提供创新的策略和方法，推动生物医学研究的发展。

（二）开发新的生物活性化合物合成方法

本研究成果将有助于开发出难以用现有方法合成的生物活性化合物的新合成路径，丰富生物活性化合物的种类和结构多样性，为药物研发提供更多的潜在先导化合物。

（三）在化学生物学和药物化学领域发挥重要作用

能够合成具有特定药物性能、空间结构、代谢方式和药物活性的药物，满足化学生物学和药物化学领域对新型药物分子的需求，为疾病治疗和药物研发提供有力支持。

五、研究方法

（一）有机合成方法

采用真空蒸馏、晶体分离、柱层析等经典有机合成手段，对反应过程中涉及的化合物进行分离和纯化，确保实验所用化合物的纯度和质量，为后续反应和分析提供可靠的物质基础。

（二）物化手段

运用核磁共振（NMR）技术，通过测定化合物分子中不同化学环境下氢原子或其他原子核的共振信号，确定化合物的结构和分子内各原子的连接方式；利用红外光谱（IR）分析化合物中化学键的振动频率，判断化合物中所含有的官能团种类；借助质谱（MS）精确测定化合物的分子量，并通过碎片离子信息推断化合物的结构；采用元素分析确定化合物中各元素的组成和含量；利用热重分析（TGA）研究化合物在受热过程中的质量变化情况，了解其热稳定性和分解特性。通过这些物化手段对化合物的结构和配位特性进行全面、深入的分析和表征。

（三）动力学手段

运用电化学方法，如循环伏安法等，研究反应过程中的电子转移情况，了解钯催化剂在反应中的氧