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氧化低密度脂蛋白对细胞信号通路ERK和PI3K/AKT的影响及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

氧化低密度脂蛋白（OxidizedLow-DensityLipoprotein，ox-LDL）作为脂质代谢异常的关键产物，在众多生理病理过程中扮演着举足轻重的角色。在正常生理状态下，低密度脂蛋白（LDL）负责运输胆固醇，将其从肝脏转运至外周组织，满足细胞对胆固醇的需求，维持细胞膜的完整性和正常生理功能。然而，当机体处于氧化应激状态时，LDL极易被氧化修饰形成ox-LDL。ox-LDL具有比LDL更强的细胞毒性和免疫原性，能够引发一系列病理生理变化。

在动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的发生发展进程中，ox-LDL起着始动和核心作用。血液中的ox-LDL会被动脉内膜下的巨噬细胞通过清道夫受体大量摄取，巨噬细胞因过度吞噬ox-LDL而转化为泡沫细胞，泡沫细胞的不断聚集是动脉粥样硬化斑块形成的早期标志。ox-LDL还能够诱导内皮细胞功能障碍，促使内皮细胞分泌多种黏附分子和趋化因子，如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，吸引血液中的单核细胞黏附并迁移至内膜下，进一步加剧炎症反应。ox-LDL还可促进平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管壁增厚、变硬，斑块逐渐增大且不稳定，增加了斑块破裂和血栓形成的风险，最终引发急性心血管事件，如心肌梗死和脑卒中等，严重威胁人类健康。

细胞外信号调节激酶（ExtracellularSignal-RegulatedKinase，ERK）信号通路和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol3-Kinase/ProteinKinaseB，PI3K/AKT）信号通路是细胞内重要的信号传导途径，参与调节细胞的增殖、分化、凋亡、代谢等多种生理过程。在正常生理情况下，ERK信号通路主要通过生长因子、细胞因子等细胞外信号的刺激而激活。当细胞受到刺激时，受体酪氨酸激酶（RTK）首先被激活，进而招募接头蛋白Grb2和鸟苷酸交换因子SOS，SOS促使小G蛋白Ras激活，激活的Ras进一步激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf，Raf通过磷酸化激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK），MEK再磷酸化激活ERK1/2。激活后的ERK1/2可以进入细胞核，调节多种转录因子的活性，如Elk-1、c-Fos、c-Jun等，从而调控细胞的基因表达和生物学功能，在细胞增殖、分化和存活等过程中发挥关键作用。

PI3K/AKT信号通路同样在细胞的生命活动中发挥着不可或缺的作用。该通路的激活起始于细胞外信号（如胰岛素、生长因子等）与细胞膜表面受体（如RTK）的结合。受体激活后，其胞内结构域发生磷酸化，招募并激活PI3K。PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），PIP3作为第二信使，能够招募AKT蛋白至细胞膜，并在磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK1）和mTORC2等激酶的作用下，使AKT的苏氨酸308位点（Thr308）和丝氨酸473位点（Ser473）发生磷酸化，从而激活AKT。激活后的AKT可以调节下游多种靶蛋白的活性，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、叉头框蛋白O（FoxO）等，参与调节细胞的增殖、存活、代谢、自噬等过程。在细胞增殖方面，PI3K/AKT信号通路的激活能够促进细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性，推动细胞周期从G1期向S期进展，从而促进细胞增殖；在细胞存活方面，该通路可以通过抑制促凋亡蛋白（如Bad、Bax等）的活性和激活抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-XL等）来抑制细胞凋亡，维持细胞的存活；在细胞代谢方面，PI3K/AKT信号通路能够调节葡萄糖转运体（如GLUT4）的表达和转位，促进细胞对葡萄糖的摄取和利用，还可以调节脂肪酸和蛋白质的合成与代谢，维持细胞的能量平衡。

研究氧化低密度脂蛋白对ERK和PI3K/AKT信号通路的影响具有重大的理论和实际意义。从理论层面来看，深入探究ox-LDL与这两条重要信号通路之间的相互作用机制，有助于我们更全面、深入地理解细胞在脂质代谢异常和氧化应激等病理状态下的信号转导网络，揭示相关疾病的发病机制，为细胞生物学和分子生物学领域的研究提供新的理论依据。从实际应用角度出发，由于ox-LDL与动