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《神经退行性疾病炎症微环境调控策略研究》_神经炎症研究员

一、开篇引言

1.1时间范围说明

本年度总结全面覆盖了2025年1月至2025年12月这一完整财政年度的工作历程。在这一年中，神经退行性疾病研究领域经历了前所未有的技术革新与理论突破，而我所在的课题组紧跟国际前沿，在这一关键的时间窗口内，围绕神经炎症微环境的核心科学问题，开展了一系列系统且深入的研究工作。这一年不仅是“十四五”规划攻坚之年，也是我们团队在神经免疫学领域从基础机制探索向临床转化应用跨越的关键节点。

1.2总体工作概述

2025年度，我的核心工作聚焦于阿尔茨海默病（AD）及帕金森病（PD）模型中神经炎症微环境的动态演变规律及其干预策略。作为神经炎症研究员，我主导并参与了多项关于小胶质细胞极化机制、血脑屏障靶向递药系统构建以及疾病相关病理分析的科研项目。本年度工作不仅在理论上深化了对神经免疫串扰机制的理解，更在技术上实现了新型纳米载体的开发与优化，为后续的临床前研究奠定了坚实的物质基础。我们通过多组学联合分析、高通量药物筛选以及体内药效学评价，初步建立了一套完整的神经炎症调控研究体系。

1.3个人定位与职责说明

在课题组中，我主要承担神经炎症机制解析与靶向制剂开发的双重职责。具体而言，负责设计并执行小胶质细胞信号通路验证实验，利用分子生物学手段解析炎症级联反应的关键节点；同时，作为制剂研发的核心骨干，负责纳米药物载体的表面修饰工艺优化、体外血脑屏障模型穿透性评估以及动物体内的药代动力学特征研究。此外，我还负责实验室部分精密仪器的日常维护与管理，并协助指导研究生开展基础实验操作，确保团队科研工作的顺畅进行。

1.4总结目的与意义

撰写本年度总结的目的在于系统梳理过去一年在科研工作中取得的关键数据与核心发现，客观评估项目进度与预期目标的达成情况。通过对实验细节的复盘与逻辑推演，旨在提炼出具有普适性的科研方法论，识别当前研究路径中存在的潜在瓶颈与风险。这不仅是对个人年度绩效的量化考核，更是为了明确下一阶段的研究方向，优化资源配置，为最终实现神经退行性疾病治疗策略的临床转化提供科学依据与决策支持。

二、年度工作回顾

2.1主要工作内容

2.1.1核心职责履行情况：小胶质细胞激活机制研究

在过去的一年中，我深入探究了在神经退行性病变背景下，小胶质细胞从静息态向激活态转化的分子开关机制。这一工作占据了全年研究周期的约40%。我们重点关注了TREM2信号通路在调控小胶质细胞代谢重编程中的作用，特别是其对糖酵解与氧化磷酸化平衡的影响。通过构建过表达及敲低细胞模型，结合Seahorse细胞能量代谢分析技术，我详细记录了不同病理状态下小胶质细胞的生物能量学特征变化。研究发现，在Aβ寡聚体刺激下，小胶质细胞表现出明显的糖酵解水平升高，即“瓦尔堡效应”的激活，这一过程与HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）的核转位密切相关。

为了进一步阐明上下游信号传导机制，我利用Co-IP（免疫共沉淀）及GST-pulldown技术，验证了TREM2胞内段通过招募DAP12蛋白，进而激活Syk激酶，最终导致NF-κBp65亚基磷酸化入核的全过程。这一系列实验不仅验证了经典炎症通路的激活，还意外发现了一条新的负反馈调节通路，即Nrf2信号通路在晚期炎症中的抗氧化应激作用。通过对大量WesternBlot条带的灰度分析及qPCR数据的CT值归一化处理，我们绘制了不同时间点炎症因子的表达动力学曲线，为后续药物干预时机的选择提供了精确的时间窗依据。

2.1.2重点项目执行：靶向给药系统开发

靶向给药系统的开发是本年度最具挑战性也是最具应用潜力的工作板块。针对血脑屏障（BBB）对大分子药物及纳米载体的屏障作用，我主导设计了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的仿生纳米载体。该载体表面修饰了RVG29肽段，利用其与烟碱型乙酰胆碱受体的高亲和力，实现受体介导的跨血脑屏障转运。在制备工艺上，我优化了传统的乳化-溶剂挥发法，通过微流控技术精确控制了纳米粒的粒径分布与Zeta电位，成功将平均粒径控制在85nm左右，PDI（多分散系数）维持在0.1以下，显著提高了制剂的物理稳定性。

为了验证靶向效率，我建立了一套体外BBB模型，利用人脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞共培养，模拟体内生理屏障。通过Transwell实验，我们测定了修饰前后纳米粒的表观渗透系数（Papp

2.1.3日常工作执行：动物模型病理分析

动物模型的构建与病理分析是连接基础研究与临床应用的桥梁。本年度，我负责了APP/PS1双转基因阿尔茨海默病小鼠队列的饲养与表型分析工作。这涵盖了从基因型鉴定、行为学测试到组织病理学取材的全过程。在行为学层面，我执行了Morris水迷宫实验与新物体识别实验，通过