第二十五章微生物转化精品课件.pptVIP

第二十五章

药物生物转化;第一节微生物转化反应概述;生物转化;早在2500年前的春秋战国时期，人们就已经知道制酱和醋。

在宋代，采用老的曲子进行接种酿酒。不过当时人们并没有认识到可以利用微生物来合成化学物质。

1864年巴斯德利用乙酸杆菌将乙醇氧化为乙酸。

工业化的里程碑是50年代美国普强药厂利用微生物黑根霉的羟化酶将黄体酮转化为11α-羟基黄体酮，即对甾体化合物的结构改造。

固定化细胞，基因重组等技术的发展，能将几种不同合成基因构建到同一个工程菌中使得一次培养同时进行几步转化反应，使微生物转化在天然药物修饰中发挥更重要的作用。

;第一阶段：

菌体生长阶段，在该阶段中主要是供给菌体丰富的营养，使其充分繁殖发育。（温度，pH，通气条件，培养及成分。）

第二阶段：

微生物转化阶段，一般在生长阶段结束时加入底物溶液，有些还需加入诱导剂。;分批培养转化法

利用酶进行生物转化

应用渗透细胞进行生物转化

应用孢子进行生物转化

应用固定化细胞进行生物转化

应用干燥细胞进行生物转化

静息细胞转化法;第二节生物转化反应类型;氧化反应;最为常见的生物转化反应，在甾体药物合成上应用较多。

环氧化反应是生物转化中的一个重要类型，C=C经氧化可形成环氧化合物，可生产磷霉素。

;许多醛类，无论式脂肪族，还是芳香族，饱和或不饱和，羟基或卤素取代都能被微生物还原成醇。;麻黄碱：利用微生物将苯甲醛和乙醛缩合成1-苯基-1-羟基丙酮，再与甲胺缩合，用活性铅还原，得麻黄碱。;可的松脱氢后苯环形成双键，具有较高的抗炎活性。;该法是降解甾体物质侧链的重要反应。采用链霉菌转化阿魏酸制备香草醛为例。;第三节微生物转化在药物中应用;甾体指的是固醇或皮质类激素，由于这类激素都含有相同的结构，所以统称为甾体类激素。甾体在临床上应用十分广泛，解热镇痛，消炎杀菌等。;1950年Kendall,Reichstein与Hench因发现类固醇的消炎作用而获得诺贝尔奖。

1952年以化学方法以牛胆汁中的脱氧胆酸为原料合成肾上皮质激素，反应共需31个步骤，产品售价每克$200；

1952年利用Peterson利用黑???霉产生的羟化酶将反应过程缩短为3个步骤，产品售价每克$6；

1980年使用突变的分支杆菌分解植物油中的固醇以作为原料，产品价格每克$0.46。;羟化反应

环氧化反应

脱氢反应

A环芳构化

还原反应

水解反应;羟化反应;环氧化反应;A环芳构化;甾体生物转化的原理和方法;根据转化时微生物的状态可分为4种转化方式：

生长培养方式：在微生物培养的中后期加入底物，一边培养，一遍转化。

静态菌体悬浮方式：菌体充分生长后，离心得到的菌体悬浮在水或适当

的缓冲液中，再加入甾体进行转化。

混合培养方式：以A出发转化成B，需要两种以上的酶参与，单独转化费

时费力，所以常采用混合培养的方法，可以一步得到B

省略了中间过滤步骤。

固定化方式：一次制成的菌液反复用于转化是可行的，为了避免溶菌，

需要将其固定在水不溶载体上进行转化。;影响甾体生物转化的因素;产物的分析与分离方法;第四节新技术在微生物转化的中

应用;一、基因工程技术在微生物转化中的应用;;二、固定化细胞转化技术在微生物转化中的应用;;;三、双水相转化技术在微生物转化中的应用;;;四、超声波技术在微生物转化中的应用;;;;;五、有机介质中的微生物转化;;;;;;六、生物反应器的应用;;七、核磁共振、质谱技术在微生物转化中的应用;