2025年肿瘤肿瘤微环境研究课件.pptxVIP

第一章肿瘤微环境的概述与重要性第二章肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的免疫调控机制第三章癌相关成纤维细胞(CAF)的基质重塑机制第四章细胞外基质(ECM)的重塑与肿瘤侵袭转移第五章肿瘤细胞与TME的代谢互作第六章TME相关血管生成的新机制与治疗策略1

01第一章肿瘤微环境的概述与重要性

肿瘤微环境的定义与组成2.基质细胞3.内皮细胞包括成纤维细胞和癌相关成纤维细胞(CAFs)，其中CAF比例在黑色素瘤中高达40%，显著促进肿瘤侵袭。内皮细胞通过分泌VEGF等因子促进肿瘤血管生成，例如在乳腺癌中，内皮细胞的高表达VEGF可使肿瘤血管密度增加1.8倍。3

肿瘤微环境的功能与重要性肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞周围的所有非肿瘤细胞和细胞外基质组成的复杂生态系统。TME的主要功能包括：1)促进肿瘤血管生成；2)抑制免疫细胞功能；3)重塑细胞外基质；4)调控肿瘤细胞代谢。TME的异质性是导致肿瘤治疗失败的重要原因。例如，在黑色素瘤中，TME中高表达PD-L1的CAF比例与肿瘤侵袭性显著相关。此外，TME中的免疫抑制因子(如IL-10、TGF-β)可以抑制CD8+T细胞的功能，从而促进肿瘤细胞的逃逸。因此，靶向TME的治疗策略可能成为克服肿瘤治疗耐药性的关键。4

TME对肿瘤进展的具体影响1.促进肿瘤血管生成TME中的内皮细胞通过分泌VEGF等因子促进肿瘤血管生成，例如在乳腺癌中，内皮细胞的高表达VEGF可使肿瘤血管密度增加1.8倍。2.抑制免疫细胞功能TME中的免疫抑制因子(如IL-10、TGF-β)可以抑制CD8+T细胞的功能，从而促进肿瘤细胞的逃逸。3.重塑细胞外基质TME中的CAF通过分泌MMPs等因子重塑细胞外基质，例如在结直肠癌中，ECM重塑相关标志物(如MMP9)的表达与肿瘤侵袭性显著相关。4.调控肿瘤细胞代谢TME中的肿瘤细胞通过分泌代谢产物(如乳酸、谷氨酰胺)影响TME的免疫微环境，例如在乳腺癌中，肿瘤细胞分泌的乳酸可使TME中pH值降低0.5个单位，显著影响免疫细胞功能。5.促进肿瘤细胞侵袭转移TME中的CAF通过分泌多种因子(如MMPs、HGF)促进肿瘤细胞的侵袭转移，例如在黑色素瘤中，CAF分泌的HGF可使肿瘤细胞迁移速度增加2.1倍。5

TME治疗策略的比较1.靶向治疗2.免疫治疗3.代谢治疗抗VEGF抗体(如贝伐珠单抗)抗MMPs抗体(如Marimastat)抗TGF-β抗体(如Bosutinib)PD-1/PD-L1抑制剂(如阿替利珠单抗、派姆单抗)CTLA-4抑制剂(如伊匹单抗)CAR-T细胞疗法糖酵解抑制剂(如2-DG)谷氨酰胺代谢抑制剂(如Bortezomib)乳酸清除剂(如CD39抑制剂)6

02第二章肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的免疫调控机制

TAM的起源与分化极化TAM的起源TAM主要通过以下两种途径起源：1.外周血单核细胞(PBMC)PBMC通过血液循环迁移到肿瘤微环境中，并分化为TAM。例如，在黑色素瘤中，约35%的TAM来自PBMC。2.组织驻留巨噬细胞组织驻留巨噬细胞在肿瘤微环境中长期存在，并通过分化为TAM参与肿瘤进展。例如，在胰腺癌中，约65%的TAM来自组织驻留巨噬细胞。TAM的分化极化TAM可以通过M1/M2极化模型发挥不同的功能。M1型TAM(促炎型)通过分泌IL-12等因子促进CD8+T细胞的功能，而M2型TAM(免疫抑制型)通过分泌IL-10等因子抑制CD8+T细胞的功能。极化调控信号TAM的极化受到多种信号通路的调控，包括TGF-β/Smad通路、IL-4/STAT6通路和LPS/TLR4通路等。例如，在胰腺癌中，TGF-β处理后，TAM中CTSK(组织蛋白酶K)表达上调2.3倍，直接促进肿瘤细胞侵袭。8

TAM对肿瘤免疫逃逸的具体机制TAM是TME中的重要组成部分，主要通过单核细胞-巨噬细胞集落形成单位(M-MSC)起源，并通过M1/M2极化模型发挥不同的功能。M1型TAM(促炎型)通过分泌IL-12等因子促进CD8+T细胞的功能，而M2型TAM(免疫抑制型)通过分泌IL-10等因子抑制CD8+T细胞的功能。TAM的极化受到多种信号通路的调控，包括TGF-β/Smad通路、IL-4/STAT6通路和LPS/TLR4通路等。在胰腺癌中，TGF-β处理后，TAM中CTSK(组织蛋白酶K)表达上调2.3倍，直接促进肿瘤细胞侵袭。TAM通过多种机制促进肿瘤免疫逃逸，包括：1)分泌免疫抑制因子(如IL-10、TGF-β)抑制CD8+T细胞的功能；2)促进肿瘤细胞增殖和侵袭；3)重塑细胞外基质，形成物理屏障阻止免疫细胞进入肿瘤微环境。9

TAM靶向治疗的临床进展抗CTSK抗体(如Marimastat)可以抑制TAM的极化，从而抑制肿瘤免