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氢生理盐水：对乙酰氨基酚致小鼠肝损伤的潜在保护剂探究

一、引言

1.1研究背景与意义

对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）作为一种被广泛应用的解热镇痛药，在正常剂量下使用通常具备良好的安全性和有效性，能有效缓解疼痛和降低体温。然而，一旦过量服用，其引发的肝损伤问题却不容忽视，严重时甚至会导致急性肝衰竭，危及生命。

从全球范围来看，对乙酰氨基酚所致的肝损伤已成为一个严峻的公共卫生问题。在美国，对乙酰氨基酚是引发急性肝衰竭的首要原因，在所有急性肝衰竭病例中，由对乙酰氨基酚过量导致的比例高达40%-50%。在加拿大，每年有4000多例因对乙酰氨基酚过量而住院的病例，且非故意过量导致的住院人次呈上升趋势，每年发生的250多例对乙酰氨基酚相关严重肝损害病例中，一半以上与非故意过量有关。在中国，虽然相关数据相对较少，但随着对乙酰氨基酚的广泛使用，其导致的肝损伤病例也逐渐增多。一项对中国25927例药物性肝损伤患者的研究显示，其中部分患者的肝损伤是由对乙酰氨基酚引起。此外，在日常生活中，人们常常因对药物知识的缺乏，如不清楚不同感冒药中可能都含有对乙酰氨基酚成分，从而在同时服用多种感冒药时，容易导致对乙酰氨基酚过量摄入，增加肝损伤的风险。

当前，临床上针对对乙酰氨基酚所致肝损伤的治疗手段仍存在一定局限性。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作为目前临床使用的主要解毒剂，其作用机制是通过补充体内的谷胱甘肽（glutathione，GSH）来改善氧化应激，以达到缓解急性肝损伤的目的。但NAC只有在对乙酰氨基酚中毒非常早的时候给药才更有效，一旦错过最佳治疗时机，其疗效会大打折扣，且部分患者在服用推荐剂量的NAC时仍可能出现不良反应或发展为肝损伤。因此，探寻一种更为有效的治疗或保护方法，成为了医学领域亟待解决的重要课题。

氢生理盐水作为一种新型的干预手段，近年来在医学研究领域逐渐崭露头角。氢气（H?）具有选择性抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种生物学特性。氢生理盐水能够通过多种途径发挥其保护作用，例如直接清除体内的羟自由基（?OH）和亚硝酸阴离子（ONOO?）等毒性自由基，这些自由基在对乙酰氨基酚所致肝损伤过程中起着关键作用，它们会攻击肝细胞内的生物大分子，如脂质、蛋白质和DNA，导致细胞膜损伤、蛋白质功能丧失和基因突变等，进而引发肝细胞凋亡和坏死。氢生理盐水还能调节体内的炎症反应，抑制炎症因子的释放，减轻肝脏的炎症损伤。炎症反应在对乙酰氨基酚肝损伤中也扮演着重要角色，过度的炎症反应会进一步加重肝细胞的损伤，导致肝功能恶化。通过腹腔注射或静脉注射氢生理盐水，能够使氢气迅速分布到全身组织和器官，包括肝脏，从而发挥其保护作用。

深入研究氢生理盐水对对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的保护作用，不仅能够进一步揭示氢分子的生物学效应机制，为氢医学的发展提供更为坚实的理论基础，还能为临床上对乙酰氨基酚肝损伤的治疗提供新的策略和方法，具有重要的科学研究价值和临床应用前景。

1.2国内外研究现状

在对乙酰氨基酚致肝损伤的研究方面，国内外学者已取得了较为丰硕的成果。国外早在多年前就开始关注对乙酰氨基酚的肝毒性问题，并进行了大量深入的研究。研究明确指出，对乙酰氨基酚在体内主要通过细胞色素P450酶系代谢，其中CYP2E1是关键的代谢酶。在正常剂量下，对乙酰氨基酚主要通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合的方式进行代谢，生成无毒的代谢产物排出体外。然而，当服用过量时，其经CYP2E1代谢产生大量的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），NAPQI具有高度活性，能够与肝细胞内的蛋白质、谷胱甘肽等生物大分子共价结合，导致肝细胞损伤。随着研究的不断深入，国外学者还发现线粒体功能障碍、内质网应激、炎症反应以及自噬等多种细胞过程均参与了对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）发病机制。例如，线粒体氧化应激被认为是AILI的主要细胞事件之一，NAPQI会攻击线粒体膜上的脂质和蛋白质，导致线粒体膜电位下降、呼吸链功能受损，进而引发细胞凋亡和坏死。内质网应激也在AILI中发挥重要作用，过量的对乙酰氨基酚会导致内质网中蛋白质折叠错误，激活未折叠蛋白反应，引发细胞凋亡。

国内学者在对乙酰氨基酚致肝损伤领域也进行了大量的研究工作。一方面，国内研究进一步证实了国外关于对乙酰氨基酚代谢和肝损伤机制的相关理论，并结合国内人群的特点，对其发病机制进行了更深入的探讨。例如，研究发现不同个体之间由于CYP2E1基因多态性的差异，对乙酰氨基酚的代谢能力和肝损伤易感性也存在显著差异，这为个性化治疗提供了理论依据。另一方面，国内学者还在积极探索新的治疗靶点和方法。通过动物实验和临床研究，发现一些中药提取物、天然产物以及某些小分子化合