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孟鲁司特对THP-1源泡沫细胞MMP-2和MMP-9表达调控机制的深度剖析

一、引言

1.1研究背景

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种严重威胁人类健康的慢性心血管疾病，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。AS主要累及大、中动脉，如冠状动脉、脑动脉和主动脉等，导致血管壁增厚、变硬，管腔狭窄甚至闭塞，进而引发一系列心脑血管事件，如冠心病、心肌梗死、脑卒中等，给患者的生命和生活质量带来极大的影响。据世界卫生组织（WHO）统计，每年因AS相关疾病死亡的人数占全球总死亡人数的三分之一以上，成为人类健康的“头号杀手”。

AS的发病机制极为复杂，涉及脂质代谢异常、炎症反应、内皮细胞损伤、血小板聚集等多个环节，是多种因素共同作用的结果。目前，虽然对AS的发病机制有了一定的认识，但仍存在许多未知领域，深入研究AS的发病机制对于开发有效的防治策略具有重要意义。

巨噬细胞源泡沫细胞在AS的发生、发展过程中起着关键作用。当血管内皮细胞受到损伤时，血液中的低密度脂蛋白（LDL）会进入血管内膜下，并被氧化修饰成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL具有很强的细胞毒性，能够吸引血液中的单核细胞进入内膜下，并分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过表面的清道夫受体大量摄取ox-LDL，使其脂质含量不断增加，最终形成泡沫细胞。泡沫细胞的堆积是AS早期病变的重要特征，它们不仅会释放多种细胞因子和炎症介质，进一步加剧炎症反应，还会导致血管壁的结构和功能受损，促进AS斑块的形成和发展。

基质金属蛋白酶（MatrixMetalloproteinases，MMPs）是一类锌离子依赖的蛋白水解酶家族，能够降解细胞外基质（ECM）中的各种成分，如胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等。在AS病变中，MMPs的表达和活性显著增加，尤其是基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。MMP-2和MMP-9主要由巨噬细胞、平滑肌细胞等炎症细胞分泌，它们可以降解斑块纤维帽中的胶原纤维和弹性纤维，使纤维帽变薄、变弱，增加斑块的不稳定性，容易导致斑块破裂和血栓形成，从而引发急性心血管事件。因此，MMP-2和MMP-9被认为是AS斑块不稳定和破裂的关键因素之一。

半胱氨酰白三烯（CysteinylLeukotrienes，Cys-LTs）是花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）经5-脂氧合酶（5-Lipoxygenase，5-LO）代谢途径产生的一类重要炎性介质。Cys-LTs包括白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4），它们通过与细胞表面的半胱氨酰白三烯受体（CysLTsReceptor）结合发挥生物学效应。研究表明，Cys-LTs在AS的发生、发展过程中发挥着重要作用，它们可以促进炎症细胞的趋化和活化，增加血管内皮细胞的通透性，促进脂质沉积和泡沫细胞的形成，还可以刺激平滑肌细胞的增殖和迁移，参与AS斑块的形成和发展。

孟鲁司特（Montelukast）是一种选择性的CysLT1受体拮抗剂，能够特异性地阻断Cys-LTs与CysLT1受体的结合，从而抑制Cys-LTs的生物学效应。孟鲁司特最初主要用于治疗支气管哮喘等过敏性疾病，近年来的研究发现，孟鲁司特在心血管疾病的防治中也具有潜在的作用。动物实验和临床研究表明，孟鲁司特可以降低AS模型动物的血脂水平，减轻炎症反应，抑制泡沫细胞的形成，稳定AS斑块，从而发挥抗AS的作用。然而，孟鲁司特对AS的作用机制尚未完全明确，尤其是其对THP-1源泡沫细胞MMP-2和MMP-9表达的影响及相关机制的研究还较少。

1.2研究目的与意义

本研究旨在探讨孟鲁司特对THP-1源泡沫细胞MMP-2和MMP-9表达的影响，进一步阐明孟鲁司特抗AS的作用机制。具体目的如下：

研究THP-1单核细胞在向巨噬细胞、泡沫细胞分化过程中MMP-2和MMP-9基因和蛋白表达及其分泌的变化。

观察孟鲁司特对THP-1源泡沫细胞形成的影响。

探讨孟鲁司特对THP-1源泡沫细胞MMP-2和MMP-9蛋白表达和分泌的影响。

本研究具有重要的理论和实践意义。在理论方面，深入研究孟鲁司特对THP-1源泡沫细胞MMP-2和MMP-9表达的影响及相关机制，有助于进一步揭示AS的发病机制，丰富对AS炎症免疫调节机制的认识，为AS的防治提供新的理论依据。在实践方面，孟鲁司特作为一种临床常用的药物，具有安全性高、耐受性好等优点。如果能够明确其对AS的治疗作用及机制，将为AS的治疗提供新的治疗策略