前药prodrugs原理专题知识专家讲座.pptxVIP

2026/1/141在药品设计中前药原理是一个最惯用对先导化合物优化原理。第五章前药(prodrugs)原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用化合物。它经常是把活性药品（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成。5.1.1、前药概念5.1前药概述第1页

2026/1/142前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用化合物”。不过这个定义过于广泛，既包含了一些天然存在前药(比如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包含了本身含有生物活性分子经有意识结构修饰而得到前药。而当代前药概念普通是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效化合物。第2页

2026/1/143第三，普通希望前药在体内产生原药速率应是快速，以保障原药在靶位有足够药品浓度。但当修饰原药目标是为了延长作用时间，则可设计代谢速度迟缓前药。前药特征普通包含三个方面：第一，前药应无活性或活性低于原药；第二，原药与载体普通以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程能够是简单酸、碱水解过程或酶促转化过程；5.1.2、前药特征第3页

2026/1/144前药与药品制剂区分:药品制剂主要是改变药品物理性质，使之更轻易发挥药效，它并不改变药品分子化学结构。而前药相对母药来讲是一个含有新化学结构分子。第4页

2026/1/145前药设计原理是指为改进药品分子(通常称为母药)在体内传输性质方面缺点，在母药分子上经过化学修饰方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性前药。前药进入体内后在作用部位能够经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。5.1.3、前药设计标准前药设计目标在于克服药品在体内传输性质缺点，也就是克服药品抵达作用部位障碍。所以，在进行前药设计之前首先要了解药品必须要克服哪些障碍，这么才能有针对性地去设计前药。第5页

2026/1/146而药品在药代动力学相，药品在吸收、分布、代谢和排泄过程中主要见面临以下问题:(1)药品经过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜能力差，吸收不完全;(2)因为“首过效应”，药品生物利用度低;(3)药品吸收和排泄太快，难以发挥长期有效作用;(4)药品因在非靶部位分布带来刺激性或毒副作用;(5)药品分布靶向性差。在药剂相，药品面临主要“障碍”有：药品在制剂方面缺点、药品水溶性差、药品含有不良气味和组织刺激性等。第6页

2026/1/147合理前药设计主要分为3个步骤:?首先是要明确前药设计需克服主要问题，?其次要确定药品产生最正确疗效所需要含有理化性质?最终选择合理结构修饰方式使药品含有适当理化性质并能在作用部位释放出母药。在前药设计中还必须遵照以下标准:(1)选择母药分子中最适当官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需生物活性机制和酶系统;(3)前药合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想情况是定量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连载体基团毒性。前药和裂解后载体应无生物活性。第7页

2026/1/148(9)消除特殊味道及不宜制剂性质等各种目标5.1.4、前药设计目标和作用(1)提升药品选择性改变药品物理化学性质，原药经修饰后，能够到达提升药品对靶部位作用选择性；(2)改进药品在体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程(3)可药品延长作用时间；(4)改进药品吸收，提升生物利用度；(5)降低毒副作用；(6)提升药品化学稳定性；(7)可增加水溶性，(8)改进药品不良气味；第8页

2026/1/1495.1.5、前药设计方法在进行前药设计时应考虑关键问题是:母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放量?影响前药在体内转化为母药原因有很多。首先是母药分子与载体基团之间化学键性质，这也是前药设计需考虑基本问题。其次，前药在体内可经过各种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也能够在体内激活前药。第9页

2026/1/1410醇类羟基是轻易代谢基团，药品设计中经常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等形式，以延长药品半衰期，改变药品溶解度及生物利用度等方面性质。制备前药方法有各种：羧基药品常需要进行化学结构修饰以改进性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改进。胺类可采取形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；羰基类则