TGR5在血管紧张素Ⅱ诱导乳小鼠心肌成纤维细胞增殖中的角色与机制解析.docxVIP

TGR5在血管紧张素Ⅱ诱导乳小鼠心肌成纤维细胞增殖中的角色与机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

心血管疾病严重威胁人类健康，其患病率和死亡率居高不下。《中国心血管病报告2018》指出，我国心血管病患病率仍处于上升阶段，目前患病人数约为2.9亿，心血管病导致的死亡占居民疾病死亡的40%以上，居各类疾病首位。在心血管疾病的发生发展进程中，心室重构扮演着关键角色，它是多种心血管疾病发展至终末期的共同病理过程，显著影响患者的预后与生活质量。

心室重构涵盖心肌细胞的肥大、凋亡，以及细胞外基质的代谢失衡，其中，心肌成纤维细胞的增殖是引发心室重构的关键因素之一。心肌成纤维细胞是心脏组织中数量最多的细胞类型，在维持心脏结构和功能的稳定方面发挥着重要作用。在正常生理状态下，心肌成纤维细胞处于相对静止的状态，其增殖和合成活动受到严格调控。然而，当心脏受到诸如高血压、心肌梗死、糖尿病等病理因素刺激时，心肌成纤维细胞会被异常激活，进入快速增殖状态，并大量合成和分泌细胞外基质，尤其是胶原蛋白，进而导致心肌纤维化的发生。心肌纤维化会使心肌的僵硬度增加，顺应性下降，影响心脏的舒张和收缩功能，最终引发心力衰竭等严重心血管事件。相关研究表明，在心肌梗死患者中，心肌纤维化程度与心力衰竭的发生率和死亡率呈正相关。

血管紧张素Ⅱ（AngII）作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键效应分子，在心肌成纤维细胞增殖和心室重构过程中起着核心作用。AngII可以通过与心肌成纤维细胞表面的血管紧张素1型受体（AT1R）结合，激活一系列细胞内信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路等，从而促进心肌成纤维细胞的增殖、迁移和胶原蛋白合成，推动心室重构的发展。临床研究显示，高血压患者体内AngII水平升高，与心肌肥厚和心肌纤维化的发生密切相关。

武田G蛋白偶联受体5（TGR5）是一种位于细胞膜表面的胆汁酸受体，广泛分布于体内许多组织细胞中，包括肝脏、肠道、脂肪组织、免疫细胞以及心血管系统等，能被体内绝大多数胆汁酸直接激活。近年来，TGR5在心血管系统中的作用逐渐受到关注，其在多种生理和病理生理过程中发挥着重要作用，包括细胞Ca2?转运、氧化应激、细胞增殖、炎症反应和线粒体代谢等，从而维持线粒体稳态和血管内膜功能，抑制动脉粥样硬化、心肌肥大、心肌梗死后心肌重塑等心血管疾病的进展。研究发现，激活TGR5可以通过抑制CaN/NFAT3信号通路，减少高糖诱导的心肌细胞肥大；在动脉粥样硬化模型中，TGR5激动剂能够抑制巨噬细胞的炎症反应和脂质摄取，延缓动脉粥样硬化斑块的形成。然而，TGR5对血管紧张素Ⅱ诱导的乳小鼠心肌成纤维细胞增殖的影响及具体机制尚未完全明确。

深入探究TGR5对血管紧张素Ⅱ诱导的乳小鼠心肌成纤维细胞增殖的影响及机制，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。从理论层面来看，有助于进一步揭示心室重构的分子机制，丰富对心血管疾病发病机制的认识，为心血管疾病的防治提供新的理论依据；从临床应用角度出发，若能明确TGR5在这一过程中的作用机制，有望将其开发为治疗心血管疾病的新靶点，为开发新型心血管疾病治疗药物开辟新途径，从而为广大心血管疾病患者带来新的希望，具有重要的社会意义和经济效益。

1.2国内外研究现状

1.2.1血管紧张素Ⅱ诱导心肌成纤维细胞增殖的研究进展

血管紧张素Ⅱ（AngII）作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的关键活性肽，在心血管系统的生理和病理过程中扮演着极为重要的角色，尤其是在诱导心肌成纤维细胞增殖方面，受到了国内外学者的广泛关注。

早在20世纪80年代，国外研究就发现，AngII能够刺激心肌成纤维细胞的生长和增殖，促进胶原蛋白的合成，进而导致心肌纤维化。随后的研究进一步揭示了其作用机制，AngII主要通过与心肌成纤维细胞表面的血管紧张素1型受体（AT1R）结合，激活一系列下游信号通路。其中，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是研究较为深入的一条通路。AngII与AT1R结合后，可使Ras蛋白激活，进而依次激活Raf、MEK和ERK1/2，活化的ERK1/2可以进入细胞核，调节相关基因的表达，促进细胞增殖。研究表明，在体外培养的心肌成纤维细胞中，加入AngII刺激后，ERK1/2的磷酸化水平显著升高，同时细胞增殖明显增加，而使用ERK1/2抑制剂则可有效抑制AngII诱导的细胞增殖。

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路也在AngII诱导的心肌成纤维细胞增殖中发挥重要作用。AngII激活AT1R