疾病的分子机制课件.ppt

*;细胞生命现象的物质基础是各种生命活动所必需的分子，尤其是生物大分子。

任何病因引起的细胞损害都源于它们破坏这些生物大分子的结构和功能，表现为基因结构和表达的异常，蛋白质结构和功能的异常，细胞间信息传递紊乱，细胞识别功能障碍等。;分子病（moleculardisease)：由于DNA遗传变异引起的一类以蛋白质分子（如酶蛋白、结构或功能蛋白、受体蛋白等）异常为特征的疾病。

基因病(genedisease)：由基因本身突变、缺失或其表达调控障碍引起的疾病。包括单基因及多基因病。;单基因病;恶性肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、骨质疏松症、原发性癫痫、风湿病、免疫性疾病等，对人来健康危害较大，已成为导致死亡的主要因素；

主要涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变；（或等同或主次）

多基因病的发生也受生活方式、饮食结构、自然环境、年龄等多种环境因素影响；

发病机制非常复杂，已成为当前医学研究领域的热点；;;二、基因突变

突变（mutation）是指遗传物质发生的可遗传的变异。

突变热点（hotspotsofmutation）:DNA分子上某些碱基发生突变的频率高于平均数。

基因突变可以发生在个体发育和体细胞或生殖细胞周期的任何阶段。

体细胞发生突变，这种变异只在体细胞中传递。

生殖细胞发生突变，显性：通过受精卵直接遗传给后代并在子代中表现出来；隐性：效应被其等位基因所遮盖。

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（一）碱基置换突变

嘌呤-嘌呤

嘧啶-嘧啶

嘌呤-嘧啶

自然界中转换突变多于颠换突变。

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DNA┄ACG┄┄ATG┄┄AAG┄

转录转录转录

mRNA┄UGC┄┄UAC┄┄UUC┄

翻译翻译翻译

多肽链┄半胱氨酸┄┄酪氨酸┄┄苯丙氨酸┄;

单纯?6谷→缬，产生HbS病，造成死亡。

第6位谷→缬，

第73位天冬氨酸→天冬酰胺；

HbHarlem临床症状较轻，其原因是?73突变抑制了?6

突变的有害效应。;

（二）移码突变（frame-shiftmutation）

DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基，导致编码发生相应的改变。这种移码造成的肽链可能延长或缩短。

如果DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，合成的肽链增加或减少一个或几个氨基酸，其他氨基酸顺序不变，称为整码突变（codonmutation）。

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（三）染色体错误配对不等交换

减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用于解释大段核苷酸的丢失和重复。

;*;单基因病的特点：

易于通过生化手段分析

常具有组织特异性

易于推断其可能的致病蛋白的特点

遗传单纯性

使得研究在缺少技术储备的条件下可以获得重要成果。;一、代谢酶类缺陷

（一）苯丙酮尿症

1934年发现，患儿智力低下，尿中含有大量苯丙酮酸，认为可能与苯丙氨酸代谢酶类缺陷有关。

1953年，证明是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。

苯丙氨酸羟化酶基因被克隆，发现酶缺陷的主要原因是基因的错义突变、缺失、剪接突变。

治疗：早期可通过控制苯丙氨酸的摄入量来缓解。;蛋白质;一、代谢酶类缺陷

（二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷

G6PD缺陷有400余种变异，其中56种的确切位点已知，大多数涉及氨基酸替代并引起酶活的部分丧失。

氨基端突变症状较轻，羧基端突变酶活丧失较多。

如果这个重要的代谢酶活性完全丧失，个体将不可能正常发育到出生。;二、血红蛋白病

是一类典型的单基因突变作为病因最好的例证。作为病