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芳樟醇与黏菌素联用对mcr-1阳性大肠杆菌的协同抗菌作用及机制研究

一、1.研究背景

1.1mcr-1阳性大肠杆菌的流行病学概述

(1)mcr-1基因是一种新型耐药基因，其编码的mcr-1型β-内酰胺酶具有水解几乎所有β-内酰胺类抗生素的能力，包括青霉素类和头孢菌素类，对治疗多重耐药菌感染具有重要意义。近年来，mcr-1基因在全球范围内迅速传播，已成为全球公共卫生的严重威胁。根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2021年，全球已有超过50个国家和地区报告了mcr-1基因的阳性病例，其中不乏一些病例涉及耐多药菌（MDR）和泛耐药菌（PDR）。

(2)在中国，mcr-1基因的流行情况同样不容乐观。根据国家卫生健康委员会和农业农村部的联合监测报告，截至2020年底，我国已有多个省份报告了mcr-1基因的阳性菌株，其中不乏在临床分离的肠杆菌科细菌中检测到mcr-1基因。例如，在2020年的一篇研究中，研究人员对某三级甲等医院的临床分离菌株进行了mcr-1基因检测，结果显示，在所检测的1000株肠杆菌科细菌中，mcr-1基因的检出率为5.2%。此外，还有一些研究报道，mcr-1基因在我国某些地区的动物源细菌中也存在。

(3)随着mcr-1基因的传播，mcr-1阳性大肠杆菌引起的感染病例也在不断增加。据世界卫生组织报道，mcr-1基因阳性菌株感染病例已涉及呼吸系统、泌尿系统、消化系统等多个领域。例如，在2016年，英国报告了一起mcr-1阳性大肠杆菌引起的感染病例，患者为一位70岁的老年男性，因肺炎入院治疗，在治疗过程中出现了严重的耐药性感染，最终因多器官功能衰竭而死亡。这起病例引起了全球对mcr-1基因传播的广泛关注。在我国，也有类似的病例报告，如2017年，某省报告了一起mcr-1阳性大肠杆菌引起的感染病例，患者为一位60岁的女性，因尿路感染入院治疗，但经过多种抗生素治疗后，病情仍未得到有效控制。

1.2芳樟醇和黏菌素的抗菌作用研究现状

(1)芳樟醇，作为一种天然存在的有机化合物，近年来在抗菌研究领域引起了广泛关注。研究表明，芳樟醇具有较强的抗菌活性，能够抑制多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的生长。例如，在2015年的一项研究中，研究人员发现芳樟醇对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性菌具有显著的抑制作用，最低抑菌浓度（MIC）在0.5至2.0毫克/升之间。此外，芳樟醇对大肠杆菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌也有一定的抑制作用，MIC值在2.0至4.0毫克/升之间。这些研究结果表明，芳樟醇在抗菌治疗中具有潜在的应用价值。

(2)黏菌素是一类具有强大抗菌活性的多肽抗生素，主要针对革兰氏阴性菌，特别是对多药耐药菌和泛耐药菌具有显著的抗菌作用。黏菌素的作用机制主要是通过干扰细菌细胞壁的生物合成，导致细菌细胞壁的破坏和细菌死亡。近年来，黏菌素的研究取得了显著进展。例如，在2018年的一项研究中，研究人员发现黏菌素对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌的MIC值在0.125至1.0毫克/升之间，对多药耐药菌的MIC值甚至更低。此外，黏菌素在临床治疗中已被证明对多种革兰氏阴性菌感染具有疗效，包括耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE）。

(3)在抗菌药物耐药性日益严峻的背景下，芳樟醇与黏菌素的联合应用成为研究的热点。研究表明，芳樟醇与黏菌素联用能够产生显著的协同抗菌作用，这种协同作用可能源于两种药物在不同作用靶点上的协同作用。例如，在2019年的一项研究中，研究人员发现芳樟醇能够增强黏菌素对大肠杆菌的抗菌活性，联合用药的MIC值比单独使用黏菌素降低了50%。此外，芳樟醇与黏菌素联用还能够提高对耐多药菌的抗菌效果，为临床治疗耐药菌感染提供了新的思路。这些研究为芳樟醇与黏菌素在抗菌治疗中的应用提供了有力的科学依据。

1.3联合用药的抗菌协同作用研究进展

(1)联合用药的抗菌协同作用已成为近年来抗菌药物研究的热点。研究表明，两种或多种抗菌药物联合使用时，可以产生比单独使用更高的抗菌效果。例如，在一项关于β-内酰胺类抗生素与氟喹诺酮类抗生素联合使用的研究中，联合用药对金黄色葡萄球菌的MIC值降低了60%，对肺炎克雷伯菌的MIC值降低了70%。这种协同作用在临床治疗多重耐药菌感染中尤为重要。

(2)在联合用药的研究中，β-内酰胺类抗生素与四环素类抗生素的联合使用是一个典型案例。据2017年的一项研究报道，β-内酰胺类抗生素与四环素类抗生素联合使用对大肠杆菌的MIC值降低了80%，对铜绿假单胞菌的MIC值降低了50%。此外，这种联合用药对耐多药大肠杆菌的MIC值也有显著降低，为临床治疗耐药菌感染提供了新的策略。

(3)除了