已上市中药工艺变更指导原则.docxVIP

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附件

已上市中药生产工艺变更研究

技术指导原则

一、概述

本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。

已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。

根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。

申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。

由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。

二、基本原则和要求

已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：

（一）“必要、科学、合理”原则

已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请

的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。

（五）涉及毒性药材制剂的要求

对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

三、中药生产工艺变更分类

（一）总体考虑

本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也可有所区别。如有效成份制剂等，成份相对清楚，可直接根据变更前后药用物质及其吸收利用等的对比研究结果，确定变更类别。本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方涉及毒性药材、生物活性强或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。

对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。

（二）药材前处理工艺变更分类

药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。

1．Ⅰ类变更

包括但不限于以下变更：

（1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

（2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。

（3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。

2．Ⅱ类变更

包括但不限于以下变更内容：

（1）含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。

（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。

3．Ⅲ类变更

包括但不限于以下变更内容：

（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法