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探究5-羟色胺转运体敲除小鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的特征性变化及机制

一、引言

1.1研究背景与意义

情感性精神障碍是一类常见且严重影响人类心理健康的疾病，包括抑郁症、焦虑症、双相情感障碍等。这些疾病不仅导致患者情绪波动、失眠、疲劳、社交困难等症状，严重时甚至可能引发自杀行为，给患者及其家庭带来沉重负担，也对社会造成了较大影响。然而，尽管经过多年研究，其病因至今仍未完全明确。

目前普遍认为，情感性精神障碍的发病是遗传、生物化学以及心理社会等多种因素共同作用的结果。遗传因素在情感性精神障碍的发病中起着重要作用，研究显示其遗传度可达80%左右，这表明患者的亲属比一般人更易患病。生物化学因素方面，大脑中某些化学物质的不平衡与情感性精神障碍密切相关，例如抑郁症可能与脑内单胺类神经递质，如5-羟色胺和去甲肾上腺素的减少有关。心理社会因素，如生活事件、家庭环境、社会压力等，可能使个体长期处于紧张、焦虑、压力等不良情绪状态，从而诱发情感性精神障碍。

在众多与情感性精神障碍相关的生物化学因素中，5-羟色胺转运体（SERT）逐渐成为研究热点。5-羟色胺作为一种重要的神经递质，广泛参与情绪调节、食欲、睡眠等生理过程。SERT能够重新摄取细胞间隙内的5-羟色胺，以此调节神经信号的转导。研究发现，在人类5-羟色胺转运体基因相连结的启动子区域（5-HTTLPR）存在长短等位基因多态性，这种多态性与个体的性格和情感性失调紧密相关。具体而言，5-HTTLPR短等位基因携带者与长等位基因携带者相比，SERT的表达降低，并且在应激条件下更容易产生激惹和忧虑症状。

5-羟色胺转运体缺失（SERT-/-）或者降低（SERT+/-）的小鼠，即5-羟色胺转运体敲出小鼠，尤其是SERT+/-小鼠，与5-HTTLPR短等位基因携带者具有诸多相似之处。例如，SERT+/-小鼠与野生型（SERT+/+）小鼠相比，SERT的表达降低50%，这与人类淋巴细胞培养中5-HTTLPR短等位基因与长等位基因相比SERT表达降低50%的情况一致。在行为学研究方面，SERT敲出小鼠和5-HTTLPR短等位基因携带者一样，在应激条件下更容易出现激惹和忧虑症状。因此，SERT敲出小鼠可作为研究5-HTTLPR多态性导致对应激敏感性增加的细胞和分子机制的理想模型。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）是机体应激反应的重要调节系统。当机体受到应激刺激时，下丘脑室旁核分泌促皮质激素释放激素（CRF），CRF作用于垂体，促使垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH进而刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素。糖皮质激素作用于全身各个组织器官，调节机体的代谢和生理功能，以应对应激刺激。同时，糖皮质激素通过负反馈调节机制，抑制下丘脑和垂体的活动，使HPA轴的活动保持在一定范围内。

HPA轴的功能异常与情感性精神障碍的发病密切相关。在抑郁症、焦虑症等情感性精神障碍患者中，常出现HPA轴功能亢进的现象，表现为CRF分泌增加、ACTH和糖皮质激素水平升高，以及负反馈调节机制失灵等。这些异常变化可能导致机体对应激刺激的敏感性增加，进一步加重情感性精神障碍的症状。

深入研究SERT敲出小鼠的HPA轴特征性改变，对于揭示情感性精神障碍的发病机制具有重要意义。通过研究SERT敲出小鼠在基础和刺激条件下HPA轴及其反应调节的各个组成部分的变化，包括CRF、ACTH、糖皮质激素以及相关受体的功能和基因表达变化，我们可以从分子和细胞层面了解5-羟色胺转运体异常如何影响HPA轴的功能，进而为情感性精神障碍的发病机制提供新的见解。

这一研究还可能为情感性精神障碍的治疗提供新的靶点和思路。目前，临床上治疗情感性精神障碍的药物主要是基于单胺假说开发的，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等，但这些药物存在起效慢、副作用大、对部分患者无效等问题。深入了解SERT敲出小鼠HPA轴的特征性改变，有助于发现新的治疗靶点，开发更加有效、副作用更小的治疗药物和方法，提高情感性精神障碍的治疗效果，改善患者的生活质量。

1.2国内外研究现状

5-羟色胺转运体（SERT）和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）一直是国内外生物医学领域的研究重点，在情感性精神障碍的研究中扮演着重要角色，以下将分别阐述它们在国内外的研究进展。

在SERT的研究方面，国外起步较早，对其结构和功能的研究较为深入。早在1991年，BlakelyRD等人就成功克隆并表达了来自大鼠大脑的功能性5-羟色胺转运体，为后续研究奠