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脐带间充质干细胞移植对MRL/lpr狼疮鼠的疗效及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一种自身免疫系统疾病，以产生病理性的自身抗体为特征，会损害多种器官的功能，如肾、心血管、神经系统、骨骼肌和皮肤等。其发病机制复杂，涉及遗传、环境、激素等多种因素，给患者的生活质量和身体健康带来极大影响。据统计，全球SLE的发病率呈上升趋势，且女性患者居多，严重威胁着人们的生命健康。传统疗法虽能控制大多数SLE患者的病情，改善预后，但部分患者疗效欠佳或不能耐受，且存在感染、卵巢功能衰竭、恶性肿瘤、骨质疏松等副作用，对患者的生存时间和生活质量造成较大影响。

MRL/lpr狼疮鼠作为一种常用的自发性狼疮模型，其Fas基因存在突变，导致B和T淋巴细胞凋亡受阻，大量淋巴细胞增殖，从而加速疾病进程。MRL/lpr狼疮鼠表现出与人类SLE相似的症状，包括肾小球肾炎、血管炎、脾肿大、关节炎和抗ds-DNA抗体的产生等，是研究SLE发病机制和治疗方法的重要动物模型。

脐带间充质干细胞（UmbilicalCordMesenchymalStemCells，UC-MSCs）是来源于发育早期中胚层的成体干细胞，具有高度增殖、自我更新能力、多向分化潜能、损伤组织修复功能和免疫抑制能力。近年来，间充质干细胞移植（MSCT）作为新的治疗手段被应用于难治性和重症SLE的治疗，展现出了一定的临床应用价值。研究脐带间充质干细胞移植治疗MRL/lpr狼疮鼠的疗效，有助于深入了解其治疗SLE的作用机制，为临床治疗提供理论依据和新的治疗策略，具有重要的理论和实践意义。

1.2国内外研究现状

在国外，Chang等用人脐带血来源的间充质干细胞（HUCB-MSCs）治疗NZB/WF1狼疮鼠，发现其能降低anti-dsDNA水平，减轻肾脏损害并延长寿命。这一研究成果为干细胞治疗SLE提供了重要的实验依据，也开启了相关领域的研究热潮。此后，众多学者围绕干细胞治疗SLE展开了深入探索。

在国内，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云教授带领的课题组从2000年开始对间充质干细胞开展研究，通过动物模型研究，发现异基因骨髓及脐带来源的间充质干细胞移植治疗狼疮鼠有明显疗效，能显著延长小鼠生存期，改善蛋白尿及血清肌酐水平。他们还率先在国际上开展了异基因骨髓间充质干细胞移植治疗重症难治性系统性红斑狼疮患者的临床研究，取得了令人鼓舞的疗效，通过长期随访，发现异基因骨髓间充质干细胞可显著改善狼疮患者病情，减轻尿蛋白及血清肌酐水平，改善白蛋白及肾功能，对狼疮相关难治性血细胞减少、狼疮脑病等均有显著疗效，并推广用于治疗其他难治性自身免疫病如干燥综合症、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎等。顾志峰、金鸥阳等学者的研究表明，UC-MSCs移植对MRL/lpr狼疮鼠的间质性肺炎和狼疮性肾炎具有治疗作用，能显著减轻间质性肺炎症状，降低尿蛋白定量，改善肾脏病理改变。

然而，当前研究仍存在一些不足与空白。在治疗机制方面，虽然已知MSCs可能通过影响T淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞、自然杀伤细胞、抗原提呈细胞及细胞因子而起到免疫调节的作用，但具体的作用通路和分子机制尚未完全明确。在治疗方案上，最佳的治疗时间、剂量及频率、治疗间隔、输注途径、治疗前、后用药等还需要进一步的研究和完善。此外，对于脐带间充质干细胞移植治疗MRL/lpr狼疮鼠后长期效果及安全性的研究也相对较少。

1.3研究目的与创新点

本研究旨在探讨脐带间充质干细胞移植治疗MRL/lpr狼疮鼠的疗效及相关机制。通过对狼疮鼠进行脐带间充质干细胞移植，并设置对照组，观察移植后狼疮鼠的各项指标变化，包括尿蛋白定量、抗ds-DNA抗体水平、肾脏病理改变等，以及相关细胞因子的表达情况，如IL-10、IL-17、IFN-γ等，从而全面评估脐带间充质干细胞移植的治疗效果，并深入探究其作用机制。

本研究的创新点主要体现在以下几个方面：一是在指标选取上，不仅关注常见的疾病活动指标如尿蛋白定量、抗ds-DNA抗体水平等，还纳入了多种细胞因子的检测，从免疫调节角度更全面地评估治疗效果；二是在机制研究方面，综合考虑细胞因子调节、免疫细胞功能等多方面因素，深入分析脐带间充质干细胞移植治疗MRL/lpr狼疮鼠的潜在机制，有望为系统性红斑狼疮的治疗提供新的理论依据；三是在实验设计上，设置了多种治疗组，包括单纯干细胞治疗组、环磷酰胺治疗组以及两者联合治疗组，对比不同治疗方式的效果，为临床治疗方案的优化提供参考。

二、相关理论基础

2.1脐带间充质干细