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新型人源细胞混合型生物人工肝：构建策略与性能评价体系的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1肝脏功能及肝衰竭现状

肝脏作为人体最重要的代谢器官之一，承担着代谢、解毒、合成、存储等诸多重要生理功能。在代谢功能方面，肝脏参与维生素代谢，例如将维生素A原转化为维生素A并储存，同时对维生素D、E、K等的吸收、储存和转化也起到关键作用。在激素代谢中，肝脏能灭活多种激素，如胰岛素、雌激素等，维持体内激素水平的平衡。肝脏还参与水代谢，通过对醛固***等激素的灭活，调节体内的水盐平衡。

在解毒功能上，进入人体的大部分有害物质，如药物、毒物等，都要在肝脏进行生物转化，使其毒性降低或易于排出体外。例如，酒精在肝脏中通过乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的作用，逐步转化为乙酸，最终分解为二氧化碳和水。

肝脏的合成功能同样不可或缺，它能合成多种蛋白质，如白蛋白、凝血因子等。白蛋白对于维持血浆胶体渗透压至关重要，而凝血因子则在人体凝血过程中发挥关键作用，缺乏凝血因子会导致凝血功能障碍，引发出血等严重问题。

在一些严重的肝病、药物中毒等情况下，患者肝功能会受到严重损害，进而引发肝衰竭。肝衰竭是临床急危重征之一，病情危重，进展迅速，预后凶险。以急性肝功能衰竭（acuteliverfailure，ALF）为例，尽管近年来内科综合治疗措施取得了较大进展，但患者病死率依然高达80%。如2025年春节期间，18岁少女夕夕因药物损伤患上急性肝衰竭，病情危重，出现严重的肝性脑病、凝血功能障碍，凝血酶原活动度急剧降至17%，皮肤和巩膜重度黄染，总胆红素飙升至正常上限的10倍以上。2023-2024年期间，四川青年画家翟云川因肝功能不全、肝衰竭，最终医治无效离世，终年34岁，其患病期间还患有酒精性肝病、高胆红素血症、腹膜炎、肝硬化等多种并发症。肝衰竭不仅给患者的生命健康带来巨大威胁，也给家庭和社会带来沉重的负担。目前，原位肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的方法，但供体的日益短缺、围手术期成本高和手术复杂等问题，使得绝大多数患者无法得到最有效的治疗。据不完全统计，每年新发肝衰竭病例超50万，而急性肝衰竭病人的28天死亡率高达50%，一般来说，目前最有效的治疗方案为肝移植，但高昂的治疗费用和紧缺的肝源使得每年只有不到1%的患者才能接受肝移植手术。因此，寻找一种有效的替代治疗方法迫在眉睫，人工肝技术应运而生。

1.1.2人工肝技术的发展历程

人工肝的研究始于20世纪50年代，1956年Sorrentino证明了新鲜肝组织匀浆能代谢酮体、巴比妥和氨，首次提出了“人工肝脏”的概念。早期人工肝装置的设计主要以提供小分子毒物血液净化功能为主，因为当时多数研究者认为引起肝昏迷的主要原因是毒性物质在体内的异常蓄积，且这些毒素多数是可透析的小分子物质（小于500道尔顿）。

20世纪50-60年代，出现了人-动物血液透析、体外离体肝灌注、人-人交叉循环等治疗方式。1958年，采用狒狒肝脏进行体外灌注治疗肝功能衰竭，但这种方法存在诸多问题，如免疫排斥反应、动物肝脏来源有限等。1964年，人-人交叉循环被用于治疗肝衰竭，但同样面临感染、伦理等问题。

70-80年代，游离肝细胞移植和肝细胞悬液透析开始应用。1976年，将肝细胞直接移植到脾脏内治疗肝衰竭，但肝细胞的存活和功能维持时间较短。1980年，利用中空纤维反应器进行肝细胞悬液透析，提高了肝细胞与血液的接触面积，但仍存在代谢效率低等问题。

随着技术的不断发展，混合型生物人工肝支持系统逐渐成为研究热点。20世纪90年代以后，混合型生物人工肝（hybridbioartificialliver，HBAL）得到了快速发展。它结合了生物成分（如肝细胞）和非生物成分（如透析、过滤装置），试图更好地模拟肝脏的功能。肝细胞作为HBAL的核心原材料，其生物学功能对肝功能衰竭患者的肝支持作用至关重要。然而，目前肝细胞来源种类虽多，但都存在一定局限性，如人肝细胞来源匮乏，胎肝细胞存在伦理问题，肝细胞株有瘤源性风险，猪肝细胞存在潜在的异种细胞免疫反应、合成的蛋白质种属差异以及猪体内普遍存在内源性反转录病毒（porcineendogenousretroviral，PERV）等。在这个发展历程中，新型人源细胞混合型生物人工肝的出现，有望解决现有肝细胞来源的不足以及人工肝技术在生物相容性、代谢效率和稳定性等方面的问题，成为人工肝技术发展的关键突破点。

1.1.3研究意义

构建和评价新型人源细胞混合型生物人工肝具有重大的医学意义和临床价值。从医学角度来看，它有助于深入了解肝脏的生理功能和肝衰竭的发病机制。通过模拟肝脏的生理功能，