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酶触型5-氟尿嘧啶结肠靶向包衣微丸的研制：工艺、性能与应用探索

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，一直是医学研究领域的重点攻克对象。在众多癌症类型中，消化系统肿瘤，如胃癌、肠癌等，其发病率和死亡率居高不下，给患者及其家庭带来了沉重的负担。5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）作为一种经典的抗代谢类抗肿瘤药物，自问世以来，在癌症治疗领域发挥了重要作用。它能够通过多种途径干扰肿瘤细胞的核酸代谢，进而抑制肿瘤细胞的增殖，对多种癌症，尤其是消化系统肿瘤，具有显著的治疗效果。在结肠癌的化疗方案中，5-FU是不可或缺的药物之一，常被用于一线治疗，为患者带来了生存获益的希望。

然而，5-FU在临床应用中也暴露出诸多局限性。其半衰期较短，在人体中代谢迅速，这意味着药物在体内的有效作用时间有限，难以持续发挥对肿瘤细胞的抑制作用。为了达到较好的治疗效果，往往需要高剂量使用5-FU。但高剂量的药物使用不可避免地会带来严重的毒副作用，对正常细胞造成损害。在治疗过程中，患者可能会出现恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制等不良反应，这些副作用不仅降低了患者的生活质量，还可能导致治疗中断，影响治疗效果。由于5-FU口服后肠道吸收不完全且不规则，导致药物在体内的血药浓度波动较大，难以维持稳定的治疗浓度，进一步影响了其治疗效果的稳定性。

为了克服5-FU的这些局限性，提高其治疗效果并降低毒副作用，药物传递系统的优化成为了研究的关键方向。口服结肠靶向释药系统（OralColon-SpecificDrugDeliverySystem，OCDDS）作为一种新型的药物传递技术，近年来受到了广泛的关注。将5-FU制成结肠靶向包衣微丸，使其能够在结肠部位特异性释放，具有重要的意义。结肠是消化系统的重要组成部分，也是许多肿瘤的好发部位。对于结肠癌患者来说，将药物直接输送到结肠病变部位，能够提高局部药物浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，从而提高治疗效果。药物在结肠局部释放，能够减少全身吸收，降低药物对其他器官和组织的毒副作用，提高患者的耐受性和生活质量。

酶触型5-氟尿嘧啶结肠靶向包衣微丸作为一种特殊的OCDDS，利用结肠内特有的酶来触发药物释放，具有更高的靶向性和精准性。这种新型药物传递系统的研制，不仅为5-FU的临床应用提供了新的策略，也为其他抗肿瘤药物的剂型优化和靶向传递提供了借鉴和参考，有望推动整个肿瘤治疗领域的发展。

1.2国内外研究现状

在药物传递系统不断发展的背景下，酶触型结肠靶向给药系统逐渐成为研究热点。人体结肠内独特的生理环境，尤其是富含多种特异性酶，为酶触型结肠靶向给药系统的设计提供了生物学基础。相关研究表明，结肠内存在400多种有益菌群，这些菌群能够产生大量活性高的蛋白水解酶和肽酶等，如偶氮降解酶、糖苷酶、果胶酶、葡聚糖酶等。这些酶的存在使得利用能被其降解的材料作为靶向载体材料，实现药物在结肠部位的特异性释放成为可能。

国外在酶触型结肠靶向给药系统的研究方面起步较早，取得了一系列有价值的成果。在载体材料的研究上，对偶氮聚合物、多糖及多种植物胶等进行了深入探索。偶氮聚合物因其能够在结肠部位偶氮还原酶的作用下降解，表现出较强的结肠定位释药能力，受到了广泛关注。一些研究通过合成不同结构的偶氮聚合物，如以二环己基碳酰亚胺及N，N-二甲胺基吡啶为偶联剂，将结肠前体药物5，5′-偶氮二水杨酸（奥沙拉秦）与生物相容的聚乙二醇缩聚，制得聚乙二醇奥沙拉秦（PEO-OLZ）缩聚物，发现聚乙二醇链段的相对分子质量可影响偶氮缩聚合物的亲水性和生物降解性能，在偶氮还原酶的作用下，PEO-OLZ缩聚物的偶氮键能迅速发生特异性降解，同时通过酯键的水解，释出5-氨基水杨酸（5-ASA）。但偶氮类聚合物也存在一些问题，如合成过程复杂、成膜性差、药物与载体只能一一对应、降解产物可能有毒副作用及结肠内降解速度较慢等，限制了其进一步应用。

多糖类化合物由于来源广泛、价格低廉、安全无毒且可被结肠微生物菌群分泌的多种特异性酶降解，成为了较为理想的菌群／酶触型OCDDS辅料。壳聚糖、果胶和糊精等在结肠靶向制剂中得到了广泛应用。研究发现，这些多糖类化合物可联合自身或其他辅料，依据pH时间依赖、pH菌群／酶依赖、pH菌群／酶和时间依赖及pH生物黏附等复合型机制进行处方设计，有效改善了单一给药机制因胃肠道pH值、胃排空时间、排空速率及生理状态等因素影响而出现的定位不够精确、给药效果不佳等问题，增强了OCDDS的有效性和稳定性。

在5-氟尿嘧啶包衣微丸的研究方面，国外也进行了大量探索。一些研究尝试采用不同