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树突状细胞在肿瘤治疗上的应用进展

树突状细胞是机体内三种专职的抗原呈递细胞之一，抗原呈递功能最强，利用树突状细胞疫苗进行肿瘤治疗的研究方兴未艾。但是由于这种细胞具有成熟和迁移同时进行、抗原摄取加工和呈递分时间段进行等特点，此外，树突状细胞疫苗研究面临许多问题。树突状细胞在抗免疫排斥方面也显现出十分重要的作用。

一、肿瘤免疫与树突状细胞

（一）肿瘤免疫（tumorImmunology）

肿瘤免疫（tumorImmunology）是研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究没有取得明显的进展。

（二）树突状细胞（DC）

目前认为存在两大类DC：一类是骨髓源性DC。其中包括两个分支：①是存在于皮肤样复层上皮的LCs；②是其他组织中的间质性DC(intDC)。它们共同的特点是分泌1L一12，诱导CIMT增值，不同点是intDC可分泌IL一10，诱导B向浆细胞分化，而LCs可能与细胞毒CD8T活性有关；另一类是类浆细胞DC(pDCs)。是在病毒入侵体内后发挥作用，在几小时内，分泌大量的抗病毒的细胞因子，因此判断pDCs有吞噬外源抗体，介导免疫起始的作用。

（三）DC与肿瘤关系

肿瘤的发生发展与机体免疫系统的紊乱有着密切的联系，但具体机制尚未完全清楚。肿瘤细胞低表达或不表达MHC分子及共刺激分子，某些肿瘤细胞还能分泌产生大量免疫抑制细胞因子，肿瘤微环境通过各种机制导致DC的分化成熟障碍及机体的免疫功能破坏，使肿瘤细胞逃脱机体的免疫监视。肿瘤细胞经Toll样受体的配体转染后，其免疫原型大大增强，同时还能促进DC的成熟。Permt等首次提出在肺癌及周围肺组织中存在类浆样DC，发现大多数NSCLC浸润到肿瘤局部的DC是未成熟的，即使经Tol样受体刺激后，仅部分表型成熟，它们表达共刺激分子和分泌细胞因子的能力是有限的，说明TIDC是弱的抗原提呈细胞。陈宇平等研究发现，P53基因突变表达与树突状细胞的成熟状态有密切关系，肺组织中P53突变发生率明显升高，同时CD83阳性树突状细胞表达率明显减少，而CDlot阳性树突状细胞表达率明显增多，说明肿瘤微环境中浸润树突状细胞的成熟受到明显抑制。

二、DC抗肿瘤机制

在肿瘤的发生、发展过程中，机体免疫系统通过对肿瘤抗原的识别激活免疫细胞，杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤作用。DC作为专职APC，因其具有极强的摄取、递呈抗原以及有效诱导和维持免疫应答的能力，在抗肿瘤免疫中起到至关重要的作用。DC可通过多种机制发挥其抗肿瘤免疫作用。(1)诱导细胞免疫：DC摄取肿瘤抗原后，将其加工处理为肽一MHC分子复合物表达于细胞表面，进而与T细胞表面的T细胞受体(Tcelreceptor，TCR)结合，同时与DC表面高表达的CD80、CD86等共刺激分子协同作用，共同激活T细胞，启动CD8’。细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)介导的免疫应答。(2)增强体液免疫：一方面，DC通过促进抗原特异性CD4辅助性T细胞(helperTcell，Th)的产生，促进抗体生成；另一方面，DC直接作用于B细胞，促进免疫球蛋白的分泌。PDC通过工型干扰素(interferon，IFN)的分泌，直接诱导初始和记忆B细胞分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白IgM。(3)分泌多种细胞因子或趋化因子：DC分泌的IL-12可诱导ThO细胞向Thl细胞分化，启动细胞性免疫应答，抑制IL-12的产生则促进IL-10的分泌及Th2细胞极化。IL一15以膜结合方式存在于DC表面，显著刺激次级淋巴器官中自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)的增殖。DC还可分泌一种特异性趋化因子Dc_CK1(dendriticcell—derivedCCchemo—kine1)，选择性趋化初始型T细胞，增强对免疫应答的诱导作用。(4)DC通过与某些肿瘤细胞相互接触，直接抑制肿瘤细胞的生长口]。(5)肿瘤抗原致敏的DC可释放一种具有抗原递呈能力的囊泡小体exosomes，该小体内含有大量MHCI、Ⅱ类分子和共刺激分子，能显著刺激抗原特异性CD8T细胞增殖，并诱导抗原特异性CTL反应。

三、DC介导的肿瘤免疫治疗

目前，以DC肿瘤疫苗为基础诱导的特异性抗肿瘤免疫治疗已成为肿瘤生物治疗研究的热点，其基本原理是通过体外细胞因子联合培养扩增出DC，模拟DC的体内成熟过程，并使其接触相应抗