载顺铂mPEG - PGA纳米微球靶向偶联物的制备、表征及性能研究.docxVIP

载顺铂mPEG-PGA纳米微球靶向偶联物的制备、表征及性能研究

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，一直是医学领域研究的重点和难点。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。尽管手术、放疗、化疗等传统治疗手段在癌症治疗中发挥了重要作用，但它们存在着诸多局限性。例如，手术治疗对于一些晚期癌症患者可能无法实施，且存在术后复发的风险；放疗在杀死癌细胞的同时，也会对周围正常组织造成损伤；化疗药物由于缺乏对癌细胞的特异性识别能力，在全身循环过程中会对正常细胞产生严重的毒副作用，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，导致患者生活质量下降，甚至影响治疗的顺利进行。

为了克服传统癌症治疗方法的不足，提高药物的疗效和降低毒副作用，纳米靶向给药系统应运而生。纳米靶向给药系统是指利用纳米技术将药物包裹在纳米级的载体中，通过载体的靶向性将药物精准地输送到肿瘤组织或细胞，实现对肿瘤的特异性治疗。这种给药系统具有以下显著优势：首先，纳米载体的粒径通常在1-1000nm之间，能够通过肿瘤组织的高通透性和长滞留（EPR）效应，被动地富集于肿瘤部位，提高药物在肿瘤组织中的浓度；其次，可以通过对纳米载体表面进行修饰，连接特异性的靶向配体，如抗体、多肽、核酸适配体等，使其能够主动地识别并结合肿瘤细胞表面的特异性受体，实现主动靶向给药，进一步提高药物的靶向性和疗效；此外，纳米靶向给药系统还可以实现药物的控释和缓释，延长药物在体内的作用时间，减少药物的给药频率和剂量，从而降低药物的毒副作用。

顺铂（cis-diamminedichloroplatinum(Ⅱ)，CDDP）作为一种临床上常用的细胞周期非特异性强效抗癌药，广泛应用于头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌和骨肉瘤等多种癌症的治疗。顺铂的抗癌机制主要是通过与DNA嘌呤碱基亲核的N7位点发生反应，导致DNA链的交联，从而抑制DNA的复制和转录，诱导肿瘤细胞凋亡。然而，顺铂在临床使用中面临着严重的毒副作用和癌细胞耐药性等问题。顺铂的毒副作用主要包括肾毒性、神经毒性、骨髓毒性、呕吐、失聪、脱发等，其中肾毒性是最常见且最严重的毒副反应，也是剂量限制性毒性。顺铂经静脉给药进入体内后无生物转化，需以原型或DNA加合的形式经肾脏排出体外，这就造成了顺铂在肾脏组织中的高浓度分布和长时间蓄积，最终会造成不可逆的肾小管损伤而使肾脏衰竭。同时，顺铂长期使用会使癌细胞产生耐药性，导致化疗效果降低，甚至治疗失败。

为了提高顺铂的疗效，降低其毒副作用，近年来，研究人员将顺铂负载于纳米载体中，构建载顺铂纳米给药系统，取得了一定的研究进展。聚乙二醇-聚谷氨酸（mPEG-PGA）是一种两亲性嵌段共聚物，具有良好的生物相容性、生物可降解性和低免疫原性。mPEG链段具有亲水性和柔顺性，能够增加纳米微球的水溶性和稳定性，延长其在体内的循环时间；PGA链段具有亲脂性和可修饰性，能够通过物理或化学作用负载药物，并可以通过对其侧链进行修饰，连接靶向配体，实现纳米微球的主动靶向功能。因此，mPEG-PGA是一种理想的纳米药物载体材料。

本研究旨在制备载顺铂mPEG-PGA纳米微球靶向偶联物，通过对其制备工艺、理化性质、体外释放行为、靶向性和细胞毒性等方面进行研究，为顺铂的纳米靶向给药系统的开发提供理论依据和实验基础，有望提高顺铂的抗癌疗效，降低其毒副作用，为癌症的治疗提供新的策略和方法。

1.2国内外研究现状

在载顺铂纳米微球的研究方面，国内外学者已经取得了一系列的成果。在载体材料的选择上，除了上述提到的mPEG-PGA，还有聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、脂质体等。例如，有研究采用PLGA作为载体，通过双乳化法制备了载顺铂PLGA纳米微球，结果表明该纳米微球具有良好的缓释性能，能够有效提高顺铂的抗肿瘤效果，降低其毒副作用。以PCL为载体制备的载顺铂PCL纳米微球，在体内外实验中也表现出了较好的抗肿瘤活性和药物缓释性能。脂质体作为一种经典的纳米药物载体，也被广泛应用于载顺铂纳米微球的制备，其具有良好的生物相容性和靶向性，能够提高顺铂的疗效，减少对正常组织的损伤。

在制备方法上，常见的有乳化溶剂挥发法、薄膜分散法、自组装法等。乳化溶剂挥发法是将药物和载体材料溶解在有机溶剂中，然后加入到含有乳化剂的水相中，通过搅拌或超声等方式形成乳液，最后通过挥发有机溶剂得到纳米微球。该方法操作简单，适合大规模制备，但存在有机溶剂残留的问题。薄膜分散法是将药物和载体材料溶解在有机溶剂中，然后在旋