药物性肝损伤的诊断和治疗.pdfVIP

药物性肝损伤

已有资料显示，人所接触的化学物质6万种，人类暴露于各类药物的程度大大增加，

已知能引起肝脏损伤的中、西药1000种。药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药

物热。在欧美国家，药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%，急性肝炎住院患者中的

10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭

是由药物引起。美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起，其中36%为非甾体类

抗炎药，16%的干损伤为特异质所致。近年来，我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的

1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者的12.2%，其中以抗菌素、解热镇痛

药和中草药为多见。常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类：1、抗生素类：大环内酯类、

四环素类等；2、解热镇痛类：阿司匹林、保泰松等；3、抗结核类：异烟肼、利福平类；4、

神经系统治疗药物：氯丙嗪、丙戊酸钠等；5、消化系统治疗药：西咪替丁等；6、麻醉药：

氯仿等；7、激素类药物及其他：雌、、雄激素等；8、中药，单味中药，如雷公藤、黄独、

何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。中成药：壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再

造丸、大活络丹等。目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。

目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。1989年欧洲和美国专家在巴

黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识（巴黎共识），将损伤定义为：血清ALT或直接

胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其

中1项指标高于正常值上限的2倍以上。药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。医学科

学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。而我国以第一次发

病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者

为慢性。急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。慢性药

物性肝病包括慢性肝炎和肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝良性肿瘤和恶性肿瘤。

按照病变部位，又可将药物性肝病分为三型：①肝细胞损伤型：ALT2倍正常上限（ULN）

或ALT/ALP≥5；②胆汁淤积型：ALP2ULN或ALT/ALP≤2；③混合型：ALT和ALP均2ULN

且ALT/ALP介于2~5之间。最近FDA药物肝毒性指导委员会修订的诊断标准如下：标准可将

药物性肝损伤分为三型：①肝细胞损伤型：ALT≥3倍正常上限（ULN）或ALT/ALP≥5；②胆

汁淤积型：ALP≥2ULN或ALT/ALP≤2；③混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN且ALT/ALP介于

2~5之间。

根据发病机制可将药物性肝损伤分为两大类：中毒性肝损害和特异质性肝损害。前者是

药物或其代谢产物直接损害肝脏，与药物剂量有关，并与最高阈剂量有关。具有可预测性，

代表药物为对乙酰氨基酚；后者为免疫损伤，可以通过过敏性特异质和代谢特异质性造成肝

脏损伤，与遗传素质密切相关。其特点：①肝损伤无剂量依赖性、与疗程无关；②不能复制

动物模型；③发病率较低，由特异的个体敏感性造成，通常无法预测。过敏性特异质性肝损

伤的特点是典型的症状和适应性免疫反应，包括发热，关节痛，皮肤反应，嗜酸粒细胞增多，

循环免疫复合物阳性，药物相关的自身抗体阳性，肝组织学检查表现为嗜酸粒细胞浸润、肉

芽肿形成等。

目前存在多种诊断标准：1978年日本药物与肝病研究会提出的诊断标准；Danan1988

年提出药物性肝损害欧洲共识会议诊断标准。1997年Maria等在«肝脏病学»上发表评分诊

断标准。2003年DDW-Japan日本肝病学会方案等。全国肝病协作组建议使用RUCAM方案，

具体如下：1、诊断标准：①有与药物治疗与症状出现的时间规律性：初次用药后出现肝损

伤的潜伏期在5~90天内（提示），有特异质反应者潜伏期可小于5天，慢性代谢药物（如胺

碘酮）导致肝损伤的潜伏期可90天（可疑）。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15天，出

现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30天（可疑）。②有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经

过：肝细胞损伤型的血清ALT水平在8天内下降50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提

示）；胆汁淤积型的血清ALP或TB在180天内下降≥50%（提示）。③必