第十三章生化药物制造工艺.pptVIP

重要生物药物制造工艺;本门课程由以下三大部分内容组成;生物药物的类别;;;生化药物制造工艺;生化药物的定义、分类、特点;;生化药物的特性;生化药物的特性;生化药物的特性;;生化药物的资源;主要从以下脏器中制取生化药物;毒蜥;麻省Transmolecular公司的科学家将放射性I131附着于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处于临床研究阶段。;生物药物的资源;微生物;生物药物的资源;海洋生物;僧袍芋螺;DidemninB是一种由7个氨基酸和2个羧酸组成的带有分枝的环缩肽，既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合成，对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究表明，它可杀伤各期细胞，尤以G1至S期细胞敏感，它可快速完全介导HL-60细胞凋亡。目前DideminB已能够人工全合成，该药完成了临床Ⅱ期实验，最有希望开发成治疗癌症的新药。此外第二代didemnins-脱氢didemninsB(aplidine)现也已进入临床实验。;海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物，如萜类、毒素、甾体、大环内酯及肽类等，其中肽类化合物尤为引人注目。其中Dolastatin15和Dolastatin10已经完成全合成，并正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。;海洋生物;第一节氨基酸类药物;本节内容;氨基酸的分类;*;*;;*;基本原理：;酸水解法：水解迅速而彻底，无消旋作用；色氨酸破坏，天冬酰胺、谷胺酰胺脱酰胺基，且产生大量废液污染环境。

碱水解法：水解迅速而彻底，色氨酸不被破坏；含羟基或巯基的氨基酸全被破坏，且产生消旋，工业上多不采用。

酶水解法：反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不被破坏，无消旋作用；水解不彻底，产物中除氨基酸外，尚含有多肽。工业上主要用于生产蛋白及蛋白胨。

;发酵的基本原理

借助微生物在有氧或无氧条件下进行生命活动制备微生物菌体或其代谢产物的过程。;菌种诱变选育;缺点

产物浓度低，设备投资大，生产周期长，成本高。;基本???理：;;

;;;*优点

工艺简单，产物浓度高，转化率及生产效率较高，副产物少，固定化酶或细胞可进行连续操作，节省能源和劳务，并可反复使用。;以酸、醛、酯及某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩和、取代及氢化还原等化学反应合成α-氨基酸的方法称为化学合成法。;氨基酸输液;氨基酸输液的组方原理与配方模式;不同类型的AA输液，根据在临床上的用途不同

可以分为以下几类：;思考题;第二节多肽与蛋白质类药物;本节内容;*;多肽类药物分类;多肽类细胞生长调节因子;蛋白质激素;蛋白质类细胞

生长调节因子;;原料选择;

;纯化根据目的蛋白与杂质之间的差异进行纯化。

1.根据蛋白质的pI的不同进行纯化，其方法有：

1）pI沉淀法2）pI沉淀法与盐析法相结合

3）等电聚焦法

2.蛋白质分子形状和大小的不同进行纯化，其方法有

1）凝胶过滤2）超滤法

3）离心法4）透析法

3.蛋白质的溶解度不同进行纯化，其方法有：

a)盐溶与盐析法b）结晶法

c）有机溶剂沉淀法

4.蛋白质电离性质不同进行分离：离子交换法

5.蛋白质功能专一性不同进行纯化：亲和层析法

6.蛋白质在溶剂系统中分配不同进行纯化：萃取法

7.蛋白质的选择性吸附的性质进行纯化：吸附法

8.蛋白质的其他特殊性质进行纯化;分离纯化方法的选择;纯化方法选择指南;多肽化学合成概述;多肽合成的主要步骤

氨基的保护和羧基的活化

羧基的保护和氨基的活化

接肽和去保护基

氨基保护基

苄氧羰基——强酸脱除

叔丁氧羰基（BOC）——三氟乙酸（TFA）脱除

9-芴甲氧羰基（Fmoc）——碱脱除;多肽的固相合成（Fmoc保护法）

（1978年改进的方法，避免了强酸处理）;猪胰岛素

牛胰岛素

赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins）

门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效Ins）

甘精胰岛素(安万特公司、长效Ins);3DStructureofInsulin;目前临床使用的胰岛素来源;动物来源的胰岛素（28种）;半合成来源的胰岛素（5种）;基因重组来源的胰岛素（27种