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肿瘤相关中性粒细胞异质性在肿瘤微环境中的双重作用研究进展2026

中性粒细胞作为固有免疫系统的核心效应细胞，传统认知中主要承担宿主抗微生物防御职能。研究表明，其功能谱系已显著拓展至肿瘤调控领域，在恶性肿瘤发生发展中呈现功能多样性特征[1]。这种多面性在肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）中尤为凸显：肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associatedneutrophils，TAN）通过表型可塑性动态参与肿瘤生物学进程，既可作为抗肿瘤效应细胞直接杀伤肿瘤靶细胞，亦可转化为促肿瘤表型加速疾病进展[2]。TAN功能异质性的研究范式曾长期受限于N1/N2二元分型框架。然而，随着单细胞测序技术的突破性进展，该简化模型正面临根本性质疑：证据表明中性粒细胞在TME中实际存在连续表型谱系，其功能状态受局部细胞因子浓度梯度、代谢重编程及表观遗传修饰等多层次调控网络的动态塑造[3]。这种超越二元分型的认知革新，对重新审视TAN在肿瘤免疫编辑中的作用机制具有革命性意义。?

在临床转化层面，TAN异质性研究正为肿瘤诊疗困境提供新视角。以卵巢癌为例，现行基于CA125的早期诊断体系存在特异性不足，而液体活检技术的发展催生了免疫细胞分型策略的崛起[4]。TAN作为外周血最易富集的免疫细胞群，其亚群比例变化、表面标志物表达谱及功能代谢特征，正成为极具潜力的新型诊断生物标志物。?

当前免疫治疗时代，TAN异质性对临床结局的影响日益凸显。研究表明，促肿瘤型TAN可通过表达程序性死亡配体-1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）等免疫检查点分子诱导T细胞耗竭，显著削弱程序性死亡受体-1（programmedcelldeath-1，PD-1）/PD-L1抑制剂疗效。因此，解析TAN亚群转化机制及其与治疗响应的关联，不仅为靶向促瘤亚群的新型抑制剂（如CXCR2拮抗剂）开发提供理论依据，更将推动基于免疫分型的精准治疗策略构建，最终实现“从实验室到临床”的转化医学突破[5]。本文旨在系统综述TAN的异质性、功能多样性及其临床转化价值，为优化肿瘤免疫治疗提供新范式。?

01TME中性粒细胞的异质性

1.1?基于功能状态的TAN经典分型

在TME中，TAN可根据功能不同分为N1、N2和N0型[6]，具体分型及标志物，见表1。

尽管N1/N2二分法在描述TAN功能极化方面具有价值，但无法涵盖所有活化状态的中性粒细胞亚群。近年来，高维单细胞分析技术（如单细胞RNA测序、质谱流式细胞术）的发展为全面解析TAN异质性提供了强大的工具。通过整合转录组、表观组及蛋白质组数据，可精准识别新型TAN亚群，阐明其表面标志物差异与功能特异性，为开发靶向TAN的精准免疫治疗策略奠定分子基础。?

1.2?稳态条件下中性粒细胞的异质性

中性粒细胞的骨髓发育进程可分为两个关键阶段：增殖期：包含粒细胞-单核细胞祖细胞、原始粒细胞、早幼粒细胞及中幼粒细胞；非增殖期：由晚幼粒细胞、带状核中性粒细胞和分叶核中性粒细胞构成[5]。基于此经典模型，新提出的发育分类体系将中性粒细胞划分为：具有增殖潜能的前体中性粒细胞和前中性粒细胞；无增殖能力的未成熟中性粒细胞和成熟中性粒细胞[1]。

成熟中性粒细胞因低表达CXCR4而进入循环系统，随着循环时间延长，其CXCR4表达逐渐升高，同时CXCR2和L-选择素（CD62L）表达下调，这一遵循昼夜节律的生物学过程称为中性粒细胞老化。老化中性粒细胞通过CXCR4+表型归巢至骨髓被清除[7]。这种自然老化进程是中性粒细胞功能异质性的重要形成机制。?

1.3?病理状态下中性粒细胞的表型多样性与功能分化

N1/N2极化表型的功能解析，传统观点认为中性粒细胞寿命短暂（7～20h），但最新追踪研究表明人类中性粒细胞在循环中可存活长达5.4天[8]。在炎症、缺氧或细胞因子刺激下，其寿命进一步延长，为表型重塑提供时间窗口[9]。在肺癌小鼠模型中使用转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）抑制剂SMI6可以抑制TGF-β的信号传导，可促使TAN向N1型转化，从而发挥抗肿瘤作用[10]。此外，Ⅰ型干扰素（typeIinterferon，IFN-I）也可诱导TAN向N1型转化[11]。所以，TGF-β和IFN-I可以影响N1型和N2型TAN的相互转换，进而调节癌症的发生发展。在肿瘤发生早期，TAN通过调控T细胞功能、自身迁移能力及提高细胞毒性作用来发挥抗肿瘤作用；在晚期，则通过调控蛋白酶分泌、与其他免疫细胞相互作用以及形成中性粒细胞外诱捕网（neutrophilextracellulartrap，NET）促进肿瘤转移[12]。这种功能的转变与TAN的极化状