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《中国肝豆状核变性肾脏损害中西医结合管理专家共识》

一、发病机制

1.西医发病机制

肝豆状核变性（Wilsondisease,WD）是因ATP7B基因突变导致铜跨膜转运障碍的常染色体隐性遗传性疾病，人群患病率为1/30000~1/10000，我国为高发区域，患病率约1/10000。铜代谢障碍导致游离铜在多脏器沉积，30%~60%的WD患者可出现不同程度肾脏损害，核心发病机制包括三类：（1）铜毒性直接损伤：游离铜经血液循环沉积于近端肾小管、远端肾小管、集合管上皮细胞的细胞质与线粒体中，诱发脂质过氧化反应，导致肾小管上皮细胞凋亡、重吸收功能障碍，早期以肾小管损伤为主要表现，随铜沉积量增加可累及肾小球，诱发肾小球基底膜损伤、足细胞凋亡；（2）免疫介导损伤：铜过载可修饰自身蛋白形成免疫原，诱发循环免疫复合物生成并沉积于肾小球系膜区、基底膜，激活补体通路诱发炎症损伤，15%~25%的肾小球损伤型WD肾损患者可检测到抗肾小球基底膜抗体、循环免疫复合物阳性；（3）药物相关性损伤：WD常用驱铜药物青霉胺可诱发膜性肾病、新月体肾炎、间质性肾炎，长期用药患者肾损发生率为8%~12%，多在用药后2~6个月出现，大部分停药后可逆转；曲恩汀、二巯丙磺酸钠等驱铜药物肾毒性相对较低，肾损发生率3%，仅在大剂量、长疗程使用或基础肾功能异常时诱发损伤。

2.中医病机

WD属于中医“肝豆”病范畴，肾脏损害的核心病机为先天禀赋不足、铜毒内蕴、累及脾肾，属本虚标实证：本虚以脾肾亏虚为主，可兼见肝肾阴虚、脾肾阳虚；标实以铜毒、湿浊、瘀血为核心致病因素。疾病早期以铜毒蕴结、湿浊下注为主要病机，实邪为主、正气未衰；疾病中期铜毒耗伤正气，脾肾气虚、肝肾阴虚，兼见湿瘀内阻，属虚实夹杂证；疾病晚期铜毒、湿浊、瘀血壅塞三焦，脾肾衰败、气化失司，可进展为溺毒潴留之危证。

二、临床特征与诊断标准

1.西医临床特征

WD肾脏损害的临床表现异质性较强，按损伤部位可分为三类：（1）肾小管损伤：为最常见的早期表现，70%以上的WD肾损患者以肾小管功能异常为首发症状，可出现Fanconi综合征，表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿β2微球蛋白/尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）升高，部分患者合并远端肾小管性酸中毒，出现低钾血症、低钙血症、低磷血症、代谢性酸中毒，长期未纠正者可继发骨质疏松、肾结石、软骨病；（2）肾小球损伤：多在病程5年以上出现，临床表现为无症状血尿、蛋白尿，24h尿蛋白定量多1g，10%左右的患者可出现肾病综合征范围的蛋白尿，伴水肿、高血压，少数患者可快速进展为急性肾损伤；（3）终末期肾病：未规范驱铜治疗的患者，10年随访慢性肾衰竭发生率为5%~8%，临床表现为少尿、无尿、氮质血症、电解质紊乱，需肾脏替代治疗。

病理诊断金标准为肾穿刺活检行罗丹宁或红氨酸染色，可见肾小管上皮细胞、肾小球系膜区铜颗粒沉积，光镜下可见肾小管上皮细胞空泡变性、灶状萎缩，肾小球系膜增生、基底膜增厚，部分患者可见免疫复合物沉积。

2.诊断标准

需同时满足以下3项：（1）符合2021年中华医学会神经病学分会《中国肝豆状核变性诊治指南》的WD诊断标准：血清铜蓝蛋白200mg/L，24h尿铜100μg，K-F环阳性或ATP7B基因致病变异位点纯合/复合杂合突变；（2）存在肾脏损伤证据，满足任意1项：①尿常规异常：蛋白尿≥0.15g/24h，或镜下血尿≥3个红细胞/高倍视野，排除生理性、尿路感染等其他诱因；②肾小管功能异常：尿β2微球蛋白0.2mg/L、尿NAG酶18.5U/L、肾性糖尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒任意1项；③估算肾小球滤过率（eGFR）90ml/(min·1.73m2)；（3）排除其他病因导致的肾脏损害：原发性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾损害、自身免疫性疾病肾损伤、药物性肾损伤（非驱铜药导致）等。

3.中医辨证分型

结合WD肾损的病程进展与证候特征，分为4个核心证型：（1）铜毒蕴结，湿浊下注证：多见于疾病早期，临床表现为口苦口黏、小便黄赤或浑浊、腰部酸胀、大便黏滞不爽，舌红苔黄腻，脉滑数；实验室检查可见轻度血尿、蛋白尿，肾小管功能轻度异常，eGFR正常；（2）脾肾气虚，湿瘀内阻证：多见于疾病中期，临床表现为神疲乏力、腰膝酸软、食少纳呆、下肢轻度水肿、面色暗滞，舌淡暗有瘀斑、苔白腻，脉沉涩；实验室检查可见中等量蛋白尿、肾小管功能异常，可伴低蛋白血症、eGFR轻度下降；（3）肝肾阴虚，湿热留恋证：多见于病程较长、长期铜耗伤阴液的患者，临床表现为头晕耳鸣、五心烦热、口干咽燥、腰膝酸痛、小便短赤，舌红少苔或黄腻苔，脉细数；实验室检查可见镜下血尿、蛋白尿，可伴高血压、低钾血症、低钙血症；（4）脾肾阳虚，浊瘀壅塞证：多见于终末期肾病阶段，临床表现为畏寒肢冷、面色?白、恶心呕吐、