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SF3B1/Hsh155p高频突变引发RNA剪接紊乱的分子机制探秘

一、引言

1.1研究背景

在真核生物中，基因表达是一个高度复杂且精密调控的过程，而RNA剪接则是其中至关重要的环节。人类基因组中仅有1-2%的区域为编码蛋白质的DNA序列，其余大量序列包含众多参与细胞功能调节的非编码RNA序列，RNA剪接作为非编码RNA调控的重要机制，对底物RNA的二级结构和最终功能产生深远影响。从分子层面来看，基因转录生成的前体信使RNA（pre-mRNA），需要经过RNA剪接这一过程，去除其中的内含子，并将外显子连接起来，才能形成成熟的mRNA，进而参与后续的蛋白质翻译过程。这一过程的精确性对于基因表达产物的正确性和细胞的正常生理功能至关重要。

大量研究表明，RNA剪接异常与众多人类疾病的发生发展密切相关。据统计，超过三分之一的人类遗传性疾病是由RNA剪接异常所导致。在神经退行性疾病领域，如阿尔茨海默病，研究发现RNA剪接机器中的关键组分U1小核内核糖核蛋白（U1snRNP）在患者大脑中会形成聚集物，进而导致U1snRNP功能异常，引发RNA剪接缺陷，最终造成神经元的过度兴奋和认知功能障碍。在癌症研究方面，各类肿瘤细胞中检测出多种剪接因子突变，这些突变不同程度地干扰了RNA剪接过程，使得下游基因表达出现异常，进而影响细胞