甲硫氨酰氨肽酶活性位点探针及抑制剂：从设计理念到合成实践.docxVIP

甲硫氨酰氨肽酶活性位点探针及抑制剂：从设计理念到合成实践

一、引言

1.1研究背景与意义

甲硫氨酰氨肽酶（MethionineAminopeptidase，MetAP，E.C3.4.11.18）是一种广泛存在于所有生物体中的双核金属蛋白水解酶，在生物体内发挥着关键作用。在真核生物的细胞质内，所有蛋白质的翻译起始于N端的甲硫氨酸；而在原核生物、线粒体和叶绿体中，蛋白质的翻译起始于N-甲酰化甲硫氨酸，不过甲酰基一般会在翻译过程中被去甲酰化酶催化除去。MetAP的主要功能是有选择性地水解除去新生蛋白质或多肽链N端的第一个氨基酸，也就是启动子甲硫氨酸，这一过程对蛋白质的翻译后修饰、成熟以及在细胞中的准确定位、功能发挥和最终降解都起着决定性作用。对于原核生物而言，MetAP是其生长所必需的；而对于真核生物，人源的Ⅱ型甲硫氨酰氨肽酶（Homosapiensmethionineaminopeptidase2，HsMetAP2）是抗肿瘤血管生成药物TNP-470在细胞内的分子靶点。

许多疾病的发生发展都与MetAP的异常活动密切相关。在肿瘤领域，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，而研究发现HsMetAP2在肿瘤血管内皮细胞中高度表达。烟曲霉素作为一种不可逆的MetAP-2抑制剂，能够抑制血管生成，这使得许多研究开始关注MetAP蛋